药剂学第十八章经皮吸收制剂.ppt
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1、药剂学第十八章经皮吸收制剂现在学习的是第1页,共59页第一节第一节 概述概述经皮传递系统经皮传递系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)又称经皮治疗系统又称经皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入肤敷贴方式给药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制
2、剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用,为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提疗作用,为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。供一种简单、方便和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch),还有软膏剂、硬膏剂、涂,还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。剂和气雾剂等。现在学习的是第2页,共59页一、一、TDDS 的发展与特点的发展与特点优点:优点:可避免口服给药可能发生的肝首过效可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;应及胃肠灭活;可维持恒定的最佳血可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠
3、给药的副药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用;作用;延长有效作用时间,减少用药延长有效作用时间,减少用药次数;次数;通过改变给药面积调节给药剂通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,且患者可以自主用量,减少个体差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。药,也可以随时停止用药。现在学习的是第3页,共59页TDDS 的局限性:的局限性:由于皮肤对药物的吸收率低,只有作用由于皮肤对药物的吸收率低,只有作用剧烈的药物,即用药剂量很小就能产生药剧烈的药物,即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用;效的药物才能选用;不是所有的药物都不是所有的药物都适于制备透皮传递系统,特别是对皮肤具适于制备透皮
4、传递系统,特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物;有强烈刺激性、致敏性的药物;要防止要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏,否则会控制释放速度的薄膜破裂或损坏,否则会引起释放速度的剧烈增加,可能导致严重引起释放速度的剧烈增加,可能导致严重的后果。的后果。现在学习的是第4页,共59页二、皮肤的基本生理结构与吸收途径二、皮肤的基本生理结构与吸收途径(一)皮肤的基本生理结构(一)皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次,即角质皮肤的结构主要分为四个层次,即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。
5、现在学习的是第5页,共59页(二二)药物在皮肤内的转移药物在皮肤内的转移 1、透过角质层和表皮进入真皮,扩散到、透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛细血管,转移到体循环,是药物透过毛细血管,转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。皮肤吸收主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。吸收。现在学习的是第6页,共59页三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为四类:经皮吸收制剂大致可分为四类:(一一)膜控释型膜控释型膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、
6、主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜,如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而膜,如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。成。现在学习的是第7页,共59页(二二)粘胶分散型粘胶分散型 粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏的药库层及控释层均由压敏胶组成。胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库,均匀涂布在不渗透背衬层上。库,均匀涂布在不渗透背衬层上。现在学习
7、的是第8页,共59页(三三)骨架扩散型骨架扩散型药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中,然后分剂量成固定面积大聚合物骨架中,然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜,与压敏胶层、背衬小及一定厚度的药膜,与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS),也,也可以在符合后再行分割。可以在符合后再行分割。现在学习的是第9页,共59页(四四)微贮库型微贮库型微贮库型微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的
8、特的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物(如溶性聚合物(如PEG)的水溶液中,在将)的水溶液中,在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中,在该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中,在高且变机械力下,使之形成微小的球形液高且变机械力下,使之形成微小的球形液滴,然后迅速交联疏水聚合物分子使之成滴,然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统,为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统,将此系统制成一定面积及厚度的药膜,置将此系统制成一定面积及厚度的药膜,置于粘胶层中心,加防粘层即得。于粘胶层中心,加防粘层即得。现在学
9、习的是第10页,共59页第二节第二节 经皮制剂的研究经皮制剂的研究(一一)生理因素生理因素 1、皮肤的水合作用;、皮肤的水合作用;2、角质层的厚度;、角质层的厚度;3、皮肤的条件;、皮肤的条件;4、皮肤的结合作用与代谢作用。、皮肤的结合作用与代谢作用。一、影响经皮制剂吸收的因素一、影响经皮制剂吸收的因素 现在学习的是第11页,共59页(二二)剂型因素与药物性质剂型因素与药物性质1、药物剂量和药物浓度、药物剂量和药物浓度TDDS首选药物:首选药物:一般是剂量小、作用强的药物;一般是剂量小、作用强的药物;半衰期短需要半衰期短需要频繁给予的药物;频繁给予的药物;常规口服或注射给药的药效常规口服或注射
10、给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。不可靠或具严重福副作用的药物。2、分子大小及脂溶性、分子大小及脂溶性分子量大于分子量大于600的物质较难通过角质层。的物质较难通过角质层。药物的扩药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比,分子散系数与分子量的平方根或立方根成反比,分子量愈大,分子体积愈大,扩散系数愈小;量愈大,分子体积愈大,扩散系数愈小;现在学习的是第12页,共59页3、pH和和pKa;很多药物是有机弱酸或有机弱碱,它们以分子形式很多药物是有机弱酸或有机弱碱,它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力,而离子型药物一般存在时有较大的经皮透过能力,而离子型药物一般不易透过角质层。不易透过
11、角质层。4、TDDS中药物浓度;中药物浓度;药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散,药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散,其推动力是皮肤两侧的浓度梯度,其推动力是皮肤两侧的浓度梯度,TDDS中的药量对维中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。持该浓度梯度具有重要作用。5、熔点与热力活度。、熔点与热力活度。熔点高的水溶性或亲水性的药物,在角质层的透过熔点高的水溶性或亲水性的药物,在角质层的透过速率较低。速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度,其活度在饱药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度,其活度在饱和状态下最大。和状态下最大。现在学习的是第13页,共59页二、二、TDDS
12、TDDS中常用的经皮吸收促进剂中常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质。速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。性、无反应性、起效快以及作用时间长。现在学习的是第14页,共59页现在学习的是第15页,共59页1、表面活性剂、表面活性剂
13、表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用,改变皮肤透过性质。肤成分相互作用,改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺激性小,透过促进效果也最差,可能是由激性小,透过促进效果也最差,可能是由于临界胶团浓度于临界胶团浓度(CMC)较低,药物容易被较低,药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。用后会引起红肿、干燥或粗糙化。现在学习的是第16页,共59页2、二甲基亚砜、二甲基亚砜(
14、DMSO)(1)DMSO 吸收促进机理:与皮肤相互作用和对药吸收促进机理:与皮肤相互作用和对药物增溶。物增溶。缺点:具有皮肤刺激性和恶臭。缺点:具有皮肤刺激性和恶臭。(2)癸基甲基亚砜(癸基甲基亚砜(DCMS)用量较少,对极性药物的促进能力大于用量较少,对极性药物的促进能力大于非极性药物。非极性药物。现在学习的是第17页,共59页3、氮酮类化合物、氮酮类化合物对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。性药物。现在学习的是第18页,共59页4、醇类化合物、醇类化合物含有含有25个碳原子的短链醇能溶胀个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂,增加药物和提取角质层
15、中的类脂,增加药物的溶解度,从而提高极性和非极性的溶解度,从而提高极性和非极性药物的经皮透过。药物的经皮透过。现在学习的是第19页,共59页5.其他吸收促进剂其他吸收促进剂挥发油挥发油,如薄荷油、桉叶油、松节油等,如薄荷油、桉叶油、松节油等氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物磷脂和油酸磷脂和油酸现在学习的是第20页,共59页三、促进药物经皮吸收的新技术三、促进药物经皮吸收的新技术1、物理学方法、物理学方法(physical approach):除去角质层除去角质层(striping of stratum corneum);角角质层的水化作用质层的水化作用(hydration of stratum
16、corneum);离离子渗透法子渗透法(iontophoresis);电致孔法电致孔法(electroporesis);超声波法超声波法(phonophoresis);温热热能法温热热能法(thermal energy);无针注射系统,包括无针液体注无针注射系统,包括无针液体注射器射器(liquid injection)、无针粉末注射器、无针粉末注射器(powder injection)。现在学习的是第21页,共59页脂质类物质的合成脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs);角质层去脂质化角质层去脂质化(delipidization);化学吸收促进剂的
17、合用化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer);前体药物的合成前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。2、化学方法、化学方法(chemical approach)现在学习的是第22页,共59页3、生化学方法、生化学方法(biochemical approach)生物转化前体药物的合成生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs);皮肤代谢抑制剂的合用皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhib
18、itor)。现在学习的是第23页,共59页(三三)离子导入技术离子导入技术(iontophoresis)离子导入技术是利用电流离子经电极定离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。液循环的一种生物物理方法。现在学习的是第24页,共59页AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by;(1)ionization of drug(2)rate of migra
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- 药剂学 第十八 章经皮 吸收 制剂
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