药物代谢动力学12.pptx
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1、药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学研究药物的吸收研究药物的吸收(absorption)、分布分布(distribution)、转化转化(biotransformation)、排泄排泄(excretion)等体内过程及体内药物浓度随等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律时间变化的规律ADME系统系统第1页/共58页第一节第一节 药物跨膜转运药物跨膜转运载体转运载体转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运第2页/共58页一、跨膜扩散(被动转运)一、跨膜扩散(被动转运)呈梯度转运呈梯度转运 高高 低低不耗能不耗能浓度相等时,扩散停止浓
2、度相等时,扩散停止无竞争抑制无竞争抑制第3页/共58页影响被动转运的因素影响被动转运的因素脂溶性脂溶性 大大 易通过易通过分子量分子量 小小 易通过易通过解离度解离度 极性高、解离度大、脂溶性小不极性高、解离度大、脂溶性小不 易通过细胞膜(易通过细胞膜(可改变可改变)离子障离子障 ion trapping第4页/共58页弱酸性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型第5页/共58
3、页 当当pKa与与pH的的差值以数学值增减时,离子型与非离子型浓度的比值以指数值相差值以数学值增减时,离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化应变化 苯巴比妥苯巴比妥 pKa=7.4 碱化尿液碱化尿液第6页/共58页二、载体转运二、载体转运需要载体需要载体具有饱和限速具有饱和限速具有竞争抑制具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织使药物集中在某一器官或组织逆梯度差转运,需耗能逆梯度差转运,需耗能 主动转运主动转运顺梯度差转运,不需耗能顺梯度差转运,不需耗能 易化扩散易化扩散第7页/共58页第二节第二节药物的体内过程药物的体内过程吸吸 收收(absorption)分布分布(distributi
4、on)、转化转化(biotransformation)、排泄排泄(excretion)第8页/共58页一、吸一、吸 收收(absorption)absorption)指药物从给药部位进入体循环的过程指药物从给药部位进入体循环的过程 iviv不存在吸收相不存在吸收相吸收快吸收快 显效快显效快吸收多吸收多 作用强作用强第9页/共58页给药途径给药途径1胃肠道给药胃肠道给药口服口服(per os,po)首关消除首关消除 生物利用度生物利用度(F)F)2胃肠道外给药胃肠道外给药1)注射给药注射给药静脉注射静脉注射(intravenous,iv)起效迅速起效迅速肌肉注射肌肉注射(intramuscula
5、r,im)可应用较大剂可应用较大剂量量皮下注射皮下注射(subcutaneous,sc)少2)吸入给药吸入给药 肺泡肺泡3)3)经皮给药经皮给药 第10页/共58页首关消除首关消除 第一关卡效应第一关卡效应(first pass elimination)有些有些口服药物口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活,使进入体循环的药量减少失活,使进入体循环的药量减少第11页/共58页影响吸收的因素影响吸收的因素1.1.理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量 2.2.给药途径给药途径 口服口服 方便但有明显的方便但有明显的首过消除首过消除舌下、直肠舌下、直肠吸入
6、吸入 起效迅速起效迅速 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 im sc po 经皮经皮3.3.其他其他 药物方面药物方面 剂型剂型 机体方面机体方面 popo与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关第12页/共58页生物利用度生物利用度(F)F)血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率的相对量和速率 口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度=100%静注等量药物后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度=100%标准药物AUCimportant第13页/共58页二、分二、分 布
7、布(distribution)血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 n药物与血浆蛋白结合的程度,即血中药物与血浆蛋白结合的程度,即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数important第14页/共58页药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点可逆性:结合后药理活性暂时消失,结合物分子变大不能通过可逆性:结合后药理活性暂时消失,结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时毛细管壁暂时“储存储存”于血液中于血液中结合特异性低:血浆蛋白结合点有限,两个药物可能竞争与同结合特异性低:血浆蛋白结合点有限,两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢
8、物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性具饱和性第15页/共58页药物分布的特点药物分布的特点药物消除的方式之一,大多为被动转运药物消除的方式之一,大多为被动转运药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步 强心苷强心苷如果主动转运,则药物集中在某一特定器官如果主动转运,则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘氯喹、碘第16页/共58页决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.药物本身的理化性质:脂溶性、分子量药物本身的理化性质:脂溶性、分子量 3.3.组织血流量和药物与组织的亲和力:组织血流量和药物与组织的亲和力:心、脑
9、、心、脑、肾肾 4.4.体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度cellpH7.0细胞间液pH7.4cell第17页/共58页5.5.特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)脂溶性脂溶性高的药物高的药物 胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)第18页/共58页三、生物转化三、生物转化 biotransformation 药物代谢药物代谢 metabolism药物在体内发生的化学结构上的变化药物在体内发生的化学结构上的变化转化的结果转化的结果1.1.失活失活:药理活性下降或消失,转
10、化为极性高:药理活性下降或消失,转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外,是药物从机的水溶性代谢物而利于排出体外,是药物从机体消除的方式之一体消除的方式之一第19页/共58页2.2.活化活化前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性转化不是解毒转化不是解毒生物转化的方式生物转化的方式I I相反应:相反应:氧化、还原、水解氧化、还原、水解-使多数药物灭活使多数药物灭活IIII相反应:相反应:结合结合 -形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物第20页/共58页生物转
11、化的主要酶系统生物转化的主要酶系统1 1.专一性酶专一性酶MAOAchE2.2.非专一性酶非专一性酶肝药酶:肝药酶:存在于肝细胞内质网中,促使药物生物存在于肝细胞内质网中,促使药物生物转化的主要酶系统,主要是细胞色素转化的主要酶系统,主要是细胞色素P450P450酶系统酶系统 important第21页/共58页肝药酶的特点肝药酶的特点1.1.专一性差专一性差2.2.个体差异大个体差异大3.3.酶活性有限酶活性有限 单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素P450P450酶系统酶系统 酶诱导剂:酶诱导剂:苯巴比妥 某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞
12、色素P450P450酶系统酶系统 酶抑制剂:酶抑制剂:西咪替丁、乙醇等等第22页/共58页四、排四、排 泄泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程是药物作用彻底清除的过程,大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程,大多以被动转运方式排泄排泄途径排泄途径1.1.肾脏肾脏 最主要的排泄器官最主要的排泄器官1).肾小管直接排泄肾小管直接排泄2).近曲小管主动分泌近曲小管主动分泌 第23页/共58页排泄途径排泄途径某些药物以原形或活性代谢产物排泄,在泌尿系统浓度较高,某些药物以原形或活性代谢产物排泄,在泌尿系统浓度较高,可治疗泌尿系统感染如
13、链霉素可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢,易引起蓄积中毒,要改变给药时间间肾功能低下时排泄变慢,易引起蓄积中毒,要改变给药时间间隔或剂量隔或剂量2.2.胆汁排泄胆汁排泄 可治疗胆道感染,如红霉素、利福平可治疗胆道感染,如红霉素、利福平肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)第24页/共58页肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中,并随胆汁排入小肠后被水解,部泌入胆汁中,并随胆汁排入小肠后被水解,部分药物可被再吸收,称为肝肠循环分
14、药物可被再吸收,称为肝肠循环第25页/共58页3.3.其他排泄途径其他排泄途径乳腺:乳汁偏酸性乳腺:乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 :利福平:利福平肺脏:挥发性药物,如乙醇肺脏:挥发性药物,如乙醇 第26页/共58页第三节第三节 药物代谢动力学药物代谢动力学一、药物消除动力学一、药物消除动力学二、时量关系与时量曲线二、时量关系与时量曲线三、药动学基本参数三、药动学基本参数四、房室模型四、房室模型第27页/共58页一、时量一、时量关系与时量曲线关系与时量曲线体内药量随时间变化的过程,即体内药量随时间变化的过程,即时量时量关系关系这种变化以浓度(或对数浓度)为纵坐标,以时间为这种变化以浓度(
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