2型糖尿病治疗新思路课件.ppt
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1、现代临床药师在糖尿病药物治疗中的新思路2010.6.301现代临床药师在糖尿病 药物治疗中的新思路 2010.6主要内容n 糖尿病的背景知识n 糖尿病发病原因及危害n 2型糖尿病的治疗药物及机制n 捷诺维(西格列汀)的作用机理n 捷诺维药代动力学2主要内容糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识 糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素,而使血中葡萄糖(一种单糖)水平不适当升高所导致的一种疾病。重要指标:空腹血糖 3.9-6.0mmol/L 餐后血糖 7.8mmol/L 糖化血红蛋白 3-7%3糖尿病的背景知识糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素糖尿病的背景知识4糖尿病的背景知识糖尿病的背
2、景知识 诊断:葡萄糖耐量试验及馒头餐试验后 空腹血糖 7.0mmol/L 餐后2h血糖 11.1mmol/L 5糖尿病的背景知识诊断:葡萄糖耐量试验及馒头餐试验后糖尿病的背景知识糖化血红蛋白(HbA1c)是血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物,也是由血红蛋白A组成的某些特殊分子部位与葡萄糖经过缓慢而不可逆的非酶促反应结合而成。6糖尿病的背景知识糖化血红蛋白(HbA1c)是血中葡萄糖与红细糖尿病的背景知识 糖化血红蛋白(HbA1c)的特点:不随进食和血糖的变化而变化增高可促进糖尿病慢性并发症的形成正常人的糖化血红蛋白一般为 3-7%,平均6%高于11.5%时,说明病人近期内存在着持续性高血糖
3、临床用以了解糖尿病患者近4-8周内,血糖控制情况和糖尿病并发症的进展状态7糖尿病的背景知识糖化血红蛋白(HbA1c)的特点:糖尿病的背景知识8糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识9糖尿病的背景知识主要内容n 糖尿病的背景知识n 糖尿病发病原因及危害n 2型糖尿病的治疗药物及机制n 捷诺维(西格列汀)的作用机理n 捷诺维药代动力学10主要内容糖尿病的背景知识糖尿病已经成为导致人口死亡的第四大疾病 Source:Diabetes Atlas 3rd Edition.www.eatlas.idf.org.Last accessed 25 January 2007糖尿病发病原因和危害11糖尿病已经成为导致
4、人口死亡的第四大疾病 Source:Di患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%024681012141618糖尿病糖尿病前期8.8%14.9%男性 女性 全部人群Yang W,et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101.中国:糖尿病患者人群已跃居第一12患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%0246810糖尿病发病原因和危害糖尿病分型l1型糖尿病:胰岛细胞破坏,胰岛素绝对缺乏,包括免疫介导和特发性两类;l2型糖尿病:胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏,或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗;l其它特异性糖尿病:多种原因造成的低血糖;l妊娠期糖尿病。13糖尿病
5、发病原因和危害糖尿病分型糖尿病发病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分为3个阶段l最早阶段可称为糖尿病的“高危人群”l第二阶段,即糖调节受损(IGR),也可称为糖尿病前期 l最后阶段,变成糖尿病病人 14糖尿病发病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分为3个阶段 血糖 胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡葡萄糖输出 葡萄糖摄取胰高糖素(细胞)胰岛素(细胞)胰腺肝脏肌肉 肌肉脂肪组织 脂肪组织空腹状态 餐后状态 Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.Adapted with permission from Kahn CR,Saltiel
6、 AR.In:Kahn CR et al,eds.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins;2005:145168.血糖胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡葡萄糖输出葡萄肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(细胞)胰岛素(细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍2型糖尿病的主要病理生理缺陷Kahn CR,Saltiel AR.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.2005:145168.Del Prato S,Marchetti P.Horm Metab Res.2004;36:
7、775781.Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.肌肉脂肪组织肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗 胰高血糖素胰岛素胰腺肝脏高血糖胰岛2型糖尿病的发病原因细胞功能缺陷胰岛素抵抗糖尿病糖尿病的各种微血管、大血管并发症172型糖尿病的发病原因细胞功能缺陷胰岛素抵抗糖尿病糖尿病的各糖尿病发病原因和危害18糖尿病发病原因和危害2型糖尿病的发生发展相对活性葡萄糖10 5 0 5 10 15 20 25 30-10-5 0 5 10 15 20 25 30餐后血糖空腹血糖胰岛素水平NGT 胰岛素 IGT/IFG 2 型糖尿病 抵抗 胰岛素抵抗 肝脏和外周
8、 细胞功能距离糖尿病诊断的时间(年)NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.Ferrannini E.65th ADA in Washington,DC,2006.;Ramlo-Halsted et al.Prim Care.1999;26:771789.2型糖尿病的发生发展相对活性葡萄糖10505101520空腹血糖与餐后血糖都会导致HbA1C水平升高餐后高血糖空腹高血糖HbA1C糖尿病并发症Del Prato S.Int J Obes Relat Metab Disord.2002;26:S9S17.Riddle MC.Diabetes Care.1990;13
9、:676686.1990;13:676686.Diabetes Care,Vol.13,1990:676686.高血糖血糖 mg/dL24 小时血糖HbA1C空腹血糖与餐后血糖都会导致HbA1C水平升高餐后空腹HbA1Monnier L et al.Diabetes Care.2003;26:881885.HbA1C(%)按照HbA1C水平划分的FPG与PPG对高血糖的影响影响度,%Monnier L et al.Diabetes Care糖尿病发病原因和危害糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒(DKA)高血糖高渗性非酮症性综合症(HHNS)乳酸酸中毒(LA)低血糖糖尿病慢性并发症:心血管疾病,
10、如冠心病、脑血栓、周围血管闭塞、高血压等血脂异常 糖尿病视网膜病变白内障糖尿病神经病变糖尿病肾病性功能障碍糖尿病足感染如肺结核22糖尿病发病原因和危害糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒大血管病变 微血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%ADA Scientific Sessions 2006.Abstract Number:1170-P 2型糖尿病的常见并发症23大血管病变微血管病变脑血管疾病心血管疾病肾脏疾病周围神经病变24主要内容n 糖尿病的背景知识n 糖尿病发病原因及危害n 2型糖尿病的治疗药物及
11、作用机制n 捷诺维(西格列汀)的作用机理n 捷诺维药代动力学主要内容糖尿病的背景知识降糖药分类及代表性药物降血糖药:磺脲类:格列本脲(优降糖)、吡磺环己脲(美吡哒)、甲磺吡脲(达美康)、甲磺冰脲(克糖利)、喹磺环己脲(糖适平)。非磺脲类胰岛素促泌剂:瑞格列奈(诺和龙,孚来迪),那格列奈(唐力)。胰岛素抗高血糖药物:双胍类:二甲双胍噻唑烷二酮:罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂:阿卡波糖(拜唐苹)新型降糖药 GLP-1类似物:利拉鲁肽 DPP-IV 抑制剂:西格列汀(捷诺维)胰淀粉样多肽类似物:普兰林肽卫生部心血管疾病患者糖尿病早期干预行动计划25降糖药分类及代表性药物磺脲类:格列本脲(优降糖)、吡
12、磺环己脲口服降糖药的主要作用靶点 胰岛素抵抗二甲双胍 胰岛素分泌磺脲类 胰岛素抵抗TZDs胰腺 胰腺肝脏 肝脏肝脏 肝脏肌肉,脂肪 肌肉,脂肪DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰高糖素 葡萄糖生成胰腺 胰腺肌肉,脂肪 肌肉,脂肪肌肉,肝脏 肌肉,肝脏 肠促胰岛激素 GLP-1 GIP口服降糖药的主要作用靶点 胰岛素抵抗二甲双胍 胰岛素分泌肝糖输出过多格列奈 格列奈 类 类胰岛素抵抗胰岛素缺乏 DPP-4 DPP-4 抑制 抑制 剂 剂二甲双胍 二甲双胍 TZD TZD SU SU AGIs AGIs 小肠葡萄糖吸收每种药物不同的糖尿病病理生理靶点TZD:噻唑烷二酮类.AGI:糖苷酶抑
13、制剂.SU:磺酰脲类.DPP-4:二肽基肽酶-427肝糖输出过多格列奈类胰岛素抵抗胰岛素缺乏 DPP-4 二电压依赖的Ca2+通道开放促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌KATP通道被促泌剂直接阻断胰岛素释放胰腺B 细胞Ca2+-40 mV只要是促泌剂,就要通过刺激 细胞起作用;只要是促泌剂,就会引起低血糖。促泌剂还会引起体重增加28电压依赖的促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌KATP通道被胰岛素抑制肝糖的产生和输出控制血糖增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取、利用American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(T
14、ype2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类:减少肝糖输出,增加葡萄糖利用 肥胖的2型糖尿病患者首选用药,可减体重 单独使用,不发生低血糖 起效缓慢29抑制肝糖的产生和输出控制血糖增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取、噻唑烷二酮类(TZD):作用机制30噻唑烷二酮类(TZD):作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹拜唐苹-伏格列波糖-糖苷酶抑制剂:作用机制31双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹-伏格列波糖-32各类口服降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不
15、全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD TZD Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y双呱类 双呱类 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y磺脲类 磺脲类 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y格列奈类 格列奈类 Y Y Y Y Y Y Y Y糖苷酶抑 糖苷酶抑制剂 制剂DPP4 DPP4抑制 抑制剂 剂减小剂量3232各类口服降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心胰岛素替代治疗理由 OAD失效(原发性失效及继发性失效)胰岛细胞胰岛素分泌的进行性减退 血糖控制需更严格 出现OA
16、D禁忌证或不能耐受口服药治疗 出现严重并发症33胰岛素替代治疗理由OAD失效(原发性失效及继发性失效)33胰岛素按作用时间分类 超短效 10min,40min,35h 速效胰岛素类似物:诺和锐,Lispro 短效胰岛素 30min,2h,68h 可溶性胰岛素:常规胰岛素 中效胰岛素 34h,68h,1824h 低精蛋白锌胰岛素(NPH):N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液:PZI(34h,1420h,2436h)长效胰岛素类似物:清,无需混允 Detemir,Glargine 34h,14h,24h34胰岛素按作用时间分类 超短效 10min,40m预混胰岛素起效(小时)达峰(小时)疗效(小时)
17、优泌乐75/25(75%超短效/25%中效)0.25 0.5-2 2-20优泌林70/30(70%中效/30%短效)0.5 4-8 2-24优泌林50/50(中效/短效混合)0.5-2 2-6 2-2035预混胰岛素起效(小时)达峰(小时)疗效(小时)优泌乐75/2胰岛素的种类和起效作用时间36胰岛素的种类和起效作用时间中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查 2004 华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院 参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查2006 中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者 参与分析的患者 2702 例
18、Pan CY.Cur Med Res Opin.25:34,2009 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率(%)25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率(%)26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c:7.6%平均HbA1c:7.7%37中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=128 2型糖尿病患者Grant RW et al.Diabetes Care.2003;26:14081412.大部分与不依从
19、相关的常见因素United States study;Medi-Cal claims data January 1996 through September 1998.Compliance was defined as total days of drug supply(measured by number of doses prescribed)during the follow-up period;compliance rate was calculated by dividing the number of compliance days by the number of days in
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