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1、外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs内容包括:第九章 局部麻醉药第十章 拟胆碱药和抗胆碱药第十一章 组胺受体拮抗剂第十二章 拟肾上腺素药1第九章 局部麻醉药Local Anesthetics学习要求1、掌握局部麻醉药的结构类型。2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。4麻醉药发明之前的外科手术5第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson6麻醉药全身麻醉药(general anesthetics)局部麻醉药(local anesth
2、etics)麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制,从而起麻醉作用的药物麻醉药的作用和分类7局部麻醉药Local Anesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛8局部麻醉药的分类酯类(普鲁卡因,Procaine)酰胺类(利多卡因,Lidocaine)氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类9一、酯类盐酸普鲁卡因,盐酸奴佛卡因 Procaine Hydrochloride10结构特点构成酯的两部分苯甲酸 氨基醇 11结构与命名化学名称相对复杂的药物,采用“三步法”第一步:选择母体并编号;第二步:确定取代基的位置和名称;第三步;综合给出化
3、学名称。母核:苯甲酸乙酯取代基:4-氨基 2-二乙氨基化学名称:12结构与命名4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride13发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例第一个由天然药物结构改造成功获得的药物14古柯树叶1532年,人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛15可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱,命名为可卡因(Cocaine)1884年作为局部麻醉药正式应用于临床Willstatter确定了Cocaine化学结构191
4、5年Nobel prize可卡因(Cocaine)16可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等价格高结构简化,寻找更好的局部麻醉药17可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁(Ecgonine)、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯,麻醉作用降低或完全消失水解爱康宁 18可卡因的结构简化甲氧羰基不是活性所必须的基团 托哌可卡因具有局麻活性从爪哇古柯叶中提取19可卡因的结构简化20苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)具有局部麻醉作用启示:苯佐卡因(Benzocaine)和
5、Cocaine在结构上有联系苯佐卡因21氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因 新奥索仿 22苯甲酸酯类的研究考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在1904年得到ProcaineProcaine Cocaine23氨基烷代侧链的重要性Cocaine分子中复杂的爱康宁(Ecgonine)结构-相当于氨基醇侧链的作用24Procaine 应用至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低,无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法25理化性质1、性状2、还原性3、水解性4、碱性5、鉴别反应水解性碱性
6、还原性芳伯胺反应26还原性在空气中稳定对光线敏感,宜避光贮存芳伯氨基的氧化是其变色的原因27水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解28碱性:碱性29鉴别反应Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液,生成猩红色偶氮颜料3031体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出,或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出32盐酸普鲁卡因合成路线氧化酯化还原成盐33原料的合成:硝化34Procaine 结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短35苯环上的变化位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强36苯环上的变化37碳链的变化碳链上引
7、入甲基,麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解二甲卡因徒托卡因38碳链的变化39氨基侧链的变化正丁基,脂溶性增加正丁基胺为供电基团40一、酯类盐酸普鲁卡因小结结构与命名发现理化性质合成路线结构改造41局部麻醉药的分类酯类(普鲁卡因,Procaine)酰胺类(利多卡因,Lidocaine)氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类其它类42二、酰胺类基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上,羰基为侧链一部分43N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochlori
8、de monohydrate盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride44结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基,具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢45n比普鲁卡因作用强,维持长,毒性大。原因:酰胺两个甲基 n比普鲁卡因更稳定,原因:水解稳定性氧化稳定性 盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride46The synthesis of lidocaine hydrochloride盐酸利多卡因的合成 47合成路线硝化 还原 酰化取代 成盐48结构特点及临床应用:盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochloride
9、N-取代的哌啶环二、酰胺类49三、氨基酮类50四、氨基醚类51五、氨基甲酸酯类52六、局部麻醉药的构效关系结构骨架53局部麻醉药的亲脂部分54局部麻醉药的亲脂部分55局部麻醉药的亲水部分56局部麻醉药的中间部分作用时间:酮酰胺硫代酯酯 麻醉作用强度:硫代酯酯酮酰胺57七、局部麻醉药的作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用 与钠离子通道的某个(些)位点结合 结合位点的精确定位,以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点,有待更深入的研究59局部麻醉药的作用机理60对脂溶性的要求亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位 脂溶性过大副作用增大神经细胞胞体树突轴膜轴突61小结重点药物普鲁卡因、利多卡因(结构,命名,稳定性,合成)局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系62思考题:1.写出下列药物的结构式:普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁2.简述局麻药的SAR3.普鲁卡因有哪些性质?4.普鲁卡因、利多卡因的合成63谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH
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