(100)--非甾体抗炎药研究进展生活中对医药的几个误会.pdf
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1、文献综述非甾体抗炎药研究进展摘要:非甾体抗炎药(NSAID)对炎性疼痛具有良好的治疗效果,临床得以广泛应用,而长期使用易引起严重的不良反应。随着新类型的非甾体抗炎药发展,具有良好的疗效且副作用小的非甾体抗炎药成为开发方向。本文综述了非甾体抗炎药的作用机制和临床应用。关键词:非甾体抗炎药;作用机制;临床应用中图分类号:573文献标识码:A炎症的主要症状表现为发热、红肿和疼痛,其机理相当复杂,一般认为免疫细胞在趋化因子的作用下向病灶聚集,并释放出大量的炎症介质,从而导致炎症的发生。非甾体抗炎药(NSAIDs,Non steroid-al anti inflammatory drugs)主要是指一大
2、类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇药物,常用于治疗慢性炎症。它可以减轻或控制由炎症引起的如痛经、急慢性附件炎、贫腔炎所致的腰腹部疼痛、术后疼痛、关节或软组织的疼痛等症状,妇科、外科常用该类药物消炎止痛药。临床上 NSAIDs 广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎和多种免疫功能紊乱炎症性疾病及各种疼痛症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗。本文仅对 NSAIDs 的作用机制和临床应用及不良反应作一简要介绍。1非甾体抗炎药的分类及其相应的作用机制对非甾体抗炎药进行作用机制研究,有结果显示在实验室条件下可通过解离氧化磷酸化作用,从而抑制溶酶体酶释放和补体激活,拮抗激肽生成或它的活性,抑制环氧合酶、脂氧合酶、磷酸
3、二脂酶和自由基,以改变淋巴细胞反应性,达到减低粒细胞和单核细胞的移动性及吞噬作用1。John Van 于1971 年提出非甾体抗炎药的经典假说,该假说提出非甾类抗炎药是通过抑制环氧合酶(COX)阻断花生四烯酸合成炎症介质 前列腺素,从而发挥止痛及抗炎作用2。虽然非甾体类抗炎药物在临床上有广泛应用,且应用历史悠久,但该类药物在发挥抗炎作用的同时又会引起不需要的副作用。因此,只有充分了解其作用机制,才能对该类药物进行结构优化,以减少或降低其副作用,从而更好地应用于临床。下面分别阐述几种主要的非甾体抗炎药物的作用机制。1 1选择性 COX 2 抑制剂环氧合酶(COX)是合成前列腺素(PGs)的关键酶
4、,传统的 NSAIDs 通过抑制环氧合酶活性达到抗炎作用,但也引起严重的胃肠道不良反应。1976 年Hemler 等分离得到了 COX 1,主要在正常组织中表达,其主要作用是促进生理需要的前列腺素(PGs)合成,同时在调节外周血管阻力,维持肾血流量,保护胃肠道黏膜及调节血小板聚集等方面也起着关键作用。1991 年 Xie 等分离得到 COX 2,一般在正常组织中较少表达,这主要是由于内源性糖皮质激素的抑制作用,但研究表明在大脑、肺、精囊、前列腺、睾丸组织中含量较高。COX 2 的主要作用是通过调控前列腺素 PGs 的生成而产生相应的生理效应。研究表明 COX 2 在炎症细胞中有较高表达,它可被
5、许多因子所诱导,以致其水平急剧增长,从而主导炎症中 PGs 的释放,促进了炎症反应和组织损伤。研究机理表明 COX 2 选择性抑制剂的某些官能团插入由 COX 2 部分氨基酸残基形成的疏水腔,使其发生变构失去催化功能。由于花生四烯酸不能通过疏水通道,无法在 COX 2 催化下进行生物转化,从而导致 PGs 合成受阻,阻断了炎87JIANGXI JOUNAL OF TADITIONAL CHINESE MEDICINE*通讯作者:周小平,主治医师,Tel:13576601301。文献综述症过程3。1 2COX/5 LOX 双重抑制剂研究表明,在花生四烯酸(AA)的两条代谢途径中存在一定的平衡关系
6、,即当 COX 的活性受到抑制时,5 LOX 的活性增强,使更多 AA 进入 5 LOX代谢途径产生 LTs;同样,当 5 LOX 的活性受到抑制时,则有更多的 AA 进入 COX 代谢途径使 PGs 生成增加,结果都使炎症进一步发展。因而 COX/5 LOX 双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。COX/5 LOX 双重抑制剂通过阻断炎症介质前列腺素和白三烯的形成,达到抗炎的作用,同时避免 COX 抑制剂引发的副作用。LOX 同工酶都是非血红素酶,它的结构中包含了一个具有高还原电位的催化性铁离子。COX/5 LOX 双重抑制主要有二叔丁基苯酚类、利克非隆(licofelone,ML3000)、替
7、泊沙林(tep-oxalin)、已开发替尼达普(tenidap)、替美加定(time-gadine)。该类药物具有较强的抗炎作用、良好的胃肠耐受性;同时可能具有较好的心血管安全性,因此研究 COX/5 LOX 双重抑制剂可能是研发抗炎药物的较好选择4。1 3mPGES 1 抑制剂前列腺素的生物合成过程中,由前列腺素 H2(PGH2)所合成的前列腺素 E2(PGE2)是疼痛和炎症反应的主要介质,PGE2 的生成是由前列腺素合成酶所催化,如前列腺素微粒合成酶 1(mPGES 1)、前列腺素合成酶(cPGES)和前列腺素微粒合成酶 2(mPGES 2)。mPGES 1 属于诱导型表达的酶,能被致炎因
8、子诱导而大量表达,在多种疾病均发挥着重要作用,如关节炎、疼痛、炎症相关性发热、动脉粥样硬化及癌症等。尽管选择性 COX 2 抑制剂能降低前列腺素 E2 的生成,但它们抑制 COX 2时产生的心血管副作用会导致舒血管物质环前列腺素(PGI2)的生成。因此,具有口服活性新型 mPG-ES 1 小分子抑制剂可能成为安全性更好的抗炎药5。1 4NO NSAIDs有多项生理功能的一氧化氮分子,能阻断经典NSAIDs 产生的副作用,因此在 NSAIDs 上引入一个能产生 NO 的部分,有效降低胃肠道副作用。一氧化氮释放型 NSAIDs(NO re leasing NSAIDs)就是一类新型 NSAIDs,
9、即在 NSAIDs 上偶联一个能释放NO 的部分,当药物进入体内后立即释放出 NO 和NSAIDs,NSAIDs 可在体内通过抑制 COX 的活性继续发挥其抗炎作用,而 NO 则供给胃肠道的内皮,通过抑制嗜中性细胞聚集、增加粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面的作用来减少胃肠道副作用。以阿司匹林,萘普生,吲哚美辛和双氯芬酸为母核开发 NO NSAID 是研究的主要方向。这些药物中含有有机硝酸盐或亚硝基硫醇,可以形成 NO 供体部分6。1 5LP PLA2 抑制剂脂蛋白相关磷脂酶 A2(LP PLA2)也称血浆血小板激活因子乙酰水解酶,是介导氧化低密度脂蛋白引起炎症和动脉粥样硬化的一
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