(64)--孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南.pdf
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1、中华生殖与避孕杂志 2021 年2 月第 41 卷第 2 期Chin J Reprod Contracep,February 2021,Vol.41,No.2孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南中国医师协会生殖医学专业委员会通信作者:乔杰,Email:,电话:+86-10-82265080【摘要】近年来国内外关于孕激素在维持妊娠以及黄体支持领域的临床及基础研究十分活跃,不断有新的循证医学证据涌现。基于当前的最佳证据,本指南针对辅助生殖技术(assistedreproductive technology,ART)黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产中孕激素的应用方面,按照循证临床实践指南制订的
2、方法和步骤,引入推荐意见分级的评估、制订及评价(grading ofrecommendations assessment,development and evaluation,GRADE)方法,结合临床医师的经验,考虑我国患者的偏好与价值观,平衡干预措施的利与弊,形成了15条推荐意见,以期为临床实践提供参考。【关键词】孕激素;黄体酮;黄体功能不足;妊娠;黄体支持;指南;循证;GRADE基金项目:国家重点研发计划课题(2018YFC1002106、2018YFC1002104)Clinical practice guidelines for progesterone in pregnancy m
3、aintenance and luteal phasesupportChinese Association of Reproductive MedicineCorresponding author:Qiao Jie,Email:,Tel:+86-10-82265080【Abstract】In recent years,the clinical and basic research on progesterone in pregnancymaintenance and luteal phase support at home and abroad is very active,and new e
4、vidence-basedmedicine is emerging.Based on the new evidencs,the guideline covered luteal phase supportstrategy for assisted reproductive technology(ART),threatened miscarriage,recurrent miscarriageand preterm birth.The grading of recommendations assessment,development and evaluation(GRADE)system was
5、 used to rate the quality of evidence and the strength of recommendations.Recommendations were derived from evidence body,the balance of benefits and harms and patientsvalues and preferences.Totally 15 recommendations were made.This guideline was intended toserve as a tool for clinicians and patient
6、s for best decisions-making in China.【Key words】Progesterone;Progestin;Luteal phase defect;Pregnancy;Luteal phasesupport;Guideline;Evidence-based;GRADEFundprogram:NationalMajorResearchProgramofChina(2018YFC1002106,2018YFC1002104)正常的黄体功能是维持妊娠所必需的。黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持。辅助生殖技术(assisted reproductive technol
7、ogy,ART)助孕后先兆流产、复发性流产、先兆早产常涉及黄体支持治疗。孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物,常用给药途径包括肌内注射、经阴道及口服给药等。2015年 黄体支持与孕激素补充共识 发表至今,国内外关于孕激素在维持妊娠以及黄体支持领域的临床及基础研究十分活跃,不断有新的循证医学证据涌现。基于以上情况,中国医师协会生殖医学专业委员会组织专家组成了本指南工作组,遵循美国医学科学院(Institute of Medicine,IOM)指南制定的6大原则,针对ART黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产中孕激素的应用,按照循证临床实践指南制订的方法和步骤,引入推荐意见分级的评估、制订
8、及 评 价(grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)方法,基于当前的最佳证据,结合临床医师的经验,考虑我国患规范与标准DOI:10.3760/101441-20200930-00543收稿日期 2020-09-30本文编辑宋培培引用本文:中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南J.中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.DOI:10.3760/101441-20200930-00543.95中华生殖与避孕杂志 2021 年2 月第 41 卷第 2 期
9、Chin J Reprod Contracep,February 2021,Vol.41,No.2者的偏好与价值观,平衡干预措施的利与弊,制订了该指南,形成了15条推荐意见(表1),以期为临床实践提供参考。黄体酮(孕酮)是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物。本文中涉及的孕激素包括:肌内注射黄体酮,分为油剂型黄体酮和17羟己酸孕酮酯,其中17羟己酸孕酮酯属于合成孕激素,目前国内尚无;阴道黄体酮,剂型包括黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊;口服黄体酮,剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮,地屈孕酮为逆转孕酮。一、黄体支持黄体是排
10、卵后卵泡形成的富有血管的暂时性内分泌腺体,由类固醇生成细胞(颗粒黄体细胞、膜黄体细胞)及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成。黄体的主要功能是合成甾体激素,其中包括妊娠建立和维持必不可少的孕激素以及对维持孕酮、促进正常子宫内膜分泌转化有重要作用的雌激素。除甾体激素外,黄体还合成和释放大量的蛋白激素。自然月经周期排卵后形成的黄体在妊娠未建立前称为月经黄体,在排卵后910 d开始退化,后被结缔组织所替代形成白体;若成功妊娠,黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)作用下继续生长成为妊娠黄体。黄体功能不足(lu
11、teal phase defect,LPD)指排卵后黄体发育不良,分泌孕酮不足或黄体过早退化,致使子宫内膜分泌反应不足,与不孕及流产密切相关。ART助孕患者中LPD的发生率高,使用黄体酮类、hCG、雌激素及促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)等行黄体支持已经成为ART助孕中重要的治疗手段。其中黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素,以下将针对孕激素黄体支持进行讨论并给予推荐。推荐意见1:在ART黄体早期需要进行黄体支持治疗,可以改善妊娠结局,孕激素是有效的黄体支持药物(1B)。在ART实施过程中应用超促排卵,GnR
12、H-a和GnRH 拮抗剂(GnRH antagonist,GnRH-A)能抑制表1孕激素维持妊娠与黄体支持指南推荐意见汇总表序号123456789101112131415推荐内容在ART黄体早期需要进行黄体支持治疗,可以改善妊娠结局,孕激素是有效的黄体支持药物在新鲜胚胎移植黄体支持中,补充孕激素最佳的开始时间在取卵后当日至取卵后3 d内不同给药途径的孕激素在新鲜胚胎移植黄体支持中的有效性差异不明显,建议根据患者实际情况,结合成本及患者偏好倾向性进行选择自然周期冻融胚胎移植使用孕激素行黄体支持治疗有效应用孕激素行冻融胚胎移植替代周期黄体支持,选择阴道用黄体酮、口服或肌内注射黄体酮、口服地屈孕酮均
13、可促排卵/宫腔内人工授精(ovulation induction/intrauterine insemination,OI/IUI)患者术后进行孕激素黄体支持治疗可以明显改善患者黄体功能不足,改善妊娠结局,尤其是合并使用人绝经期促性腺激素(human menopausegonadotropin,hMG)促排卵治疗患者,孕激素黄体支持治疗尤为必要推荐先兆流产患者使用孕激素,以降低流产率;不同孕激素类型中,因口服孕激素在降低流产率及提高活产率方面表现佳,优先推荐先兆流产患者口服孕激素确诊先兆流产用药直至临床症状消失,B超检查提示胚胎存活,可继续使用12周后停药推荐不明原因复发性流产患者使用孕激素,
14、以期提高妊娠结局;不同孕激素类型中,因地屈孕酮在降低流产率及提高活产率方面表现佳,优先推荐不明原因复发性流产患者口服地屈孕酮不明原因复发性流产患者从排卵后3 d内使用孕激素至孕10周,或至前次流产的孕周后12周,若无先兆流产表现,超声检查正常,可予以停药单胎妊娠伴前次自发性早产史的患者使用孕激素可降低早产率双胎妊娠伴前次自发性早产史的患者可根据临床实际情况,选用孕激素治疗,以期降低早产率以及其他不良结局的发生率使用孕激素未能明确降低单胎伴宫颈管缩短患者早产率,根据单胎伴宫颈管缩短患者实际情况,有条件的推荐使用孕激素双胎妊娠伴宫颈管缩短患者阴道使用孕激素降低早产率绝对性存在争议,但在新生儿获益方
15、面相对明确,因此可以考虑根据患者情况使用对于有早产史或者宫颈缩短者,无论单双胎均推荐临床使用孕激素预防早产从孕20周开始,直到孕35周停止用药证据质量中中中中中高中中中中低高低中中低推荐强度强强弱强弱强强强弱强弱强弱弱弱弱等级1B1B2B1B2B1A1B1B2B1B2C1A2C2B2B2C注:ART示辅助生殖技术;推荐意见第16条针对辅助生殖助孕人群,第710条针对先兆流产和不明原因复发性流产人群,第1115条针对先兆早产人群 96中华生殖与避孕杂志 2021 年2 月第 41 卷第 2 期Chin J Reprod Contracep,February 2021,Vol.41,No.2内源性
16、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)峰,从而导致内源性LH不足,降低黄体期孕酮水平;黄体早期雌二醇和孕酮水平异常升高,通过负反馈影响垂体LH的分泌,促使LH减少,提前出现黄体溶解,黄体发育不良;大剂量外源性hCG诱发排卵,通过负反馈可能降低黄体期LH浓度,引起LPD;取卵时丢失颗粒细胞会减少黄体期产生激素的细胞,而缺乏内源性LH支持黄体功能,会直接影响雌、孕激素的分泌,降低胚胎种植率和临床妊娠率,并且增加流产率1。Cochrane 2015年meta分析提示,使用孕激素在黄体早期进行黄体支持可以提高持续妊娠率和活产率,改善妊娠结局 5项随机对照试验(randomizedc
17、ontrolled trial,RCT),OR=1.77,95%CI=1.092.86,642例2。推荐意见2:在新鲜胚胎移植黄体支持中,补充孕激素最佳的开始时间在取卵后当日至取卵后 3 d内(1B)。目前,孕酮用于新鲜胚胎移植黄体支持开始的时间从取卵前至胚胎移植后4 d不等。2019年,Mohammed 等3对 82项研究(包括 26 726名患者)进行了meta分析,结果显示在取卵后当日、胚胎移植时或胚胎移植后补充孕激素可以提高临床妊娠率。在取卵和胚胎移植之间开始孕激素治疗是最佳的时机(OR=4.76,95%CI=2.359.67,P0.05),取卵日与胚胎移植之间进行孕激素补充比取卵时补
18、充孕激素效果更好(OR=1.31,95%CI=1.101.58,P0.01)。取卵后第 1日开始补充孕激素对提高临床妊娠率最有利(OR=1.25,95%CI=1.021.54,P0.05)。但如果延迟3 d及以上补充孕激素则效果欠佳,临床妊娠率明显下降(OR=0.66,95%CI=0.500.87,P0.05);临床妊娠率为 39.7%比 35.8%(RR=1.11,95%CI=0.941.30,P0.05);流产率为7.4%比8.2%(RR=0.88,95%CI=0.681.15,P0.05)。(2)肌内注射对比口服:临床妊娠 率 为 48.7%比 31.8%(RR=1.55,95%CI=0
19、.793.07,P0.05);流产率为 2.6%比 4.5%(RR=0.82,95%CI=0.079.40,P0.05)。(3)阴道给药对比口服:活产率或持续妊娠率为 22.3%比 24.6%(RR=0.95,95%CI=0.821.10,P0.05);临 床 妊 娠 率为 31.3%比 34.7%(RR=0.94,95%CI=0.861.03,P0.05);流产率为6.1%比5.2%(RR=1.25,95%CI=0.921.69,P0.05)。亚组分析分别对比阴道使用孕激素与地屈孕酮或其他口服孕激素,结果同样显示所有结局指标差异均无统计学意义(P0.05)。阴道使用孕激素对比使用地屈孕酮:活
20、产率或持续妊娠率为21.9%比24.9%(RR=0.9,95%CI=0.811.01,P0.05);临床妊娠率为 31.1%比 35.9%(RR=0.92,95%CI=0.841.00,P0.05);流产率为 6.1%比5.3%(RR=1.25,95%CI=0.911.71,P0.05)。阴道使用孕激素对比使用其他口服孕激素:活产率或持续妊娠率 为 26.9%比 21.6%(RR=1.44,95%CI=0.663.14,P0.05);临床妊娠率为33.0%比25.0%(RR=1.32,95%CI=0.961.81,P0.05);流 产 率为 5.8%比 4.5%(RR=1.14,95%CI=0
21、.294.52,P0.05)。本指南工作组结果与2015年Cochrane综述结果一致,提示不同给药途径的孕激素在新鲜胚胎移植黄体支持中的有效性差异不明显2。一项研究基于中国2018年生育治疗费用,根据LOTUS II研究中国亚组活产率数据评估了每个黄体支持周期的费用和每次活产的费用 口服地屈孕酮 10 mg tid(n=114)比黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd(n=108),构建了经济模型,结果提示以 97中华生殖与避孕杂志 2021 年2 月第 41 卷第 2 期Chin J Reprod Contracep,February 2021,Vol.41,No.2每例活产为计,地屈孕酮的成
22、本约为黄体酮阴道缓释凝胶的1/45。另一项患者偏好性研究,通过问卷调查评估患者满意度,结果显示,地屈孕酮组患者绝对满意比例显著高于阴道凝胶组(P=0.01)6。基于不同给药途径孕激素组间有效性的差异无统计学意义,对临床结局影响差异不大,建议从其他角度,例如药物安全性、用药成本、患者偏好满意度、患者依从性等角度,综合考虑,选择合适的给药途径补充孕激素。经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下。口服黄体酮:口服地屈孕酮每日30 mg,或口服微粒化黄体酮胶囊每日200300 mg,分1次或2次服用,单次剂量不得超过200 mg。阴道用黄体酮:黄体酮阴道缓释凝胶每日90 mg;微粒化黄体酮胶囊每日600
23、 mg,分3次阴道给药,单次剂量不得超过200 mg。肌内注射黄体酮:每日20 mg。推荐意见 4:自然周期冻融胚胎移植(natural cyclefrozen-thawedembryotransfer,NC-FET)使用孕激素行黄体支持治疗有效(1B)。Bjuresten 等72010年的一项 RCT(包括 435例患者)显示,NC-FET周期中有必要进行黄体支持,黄体支持组(在胚胎移植日开始使用阴道用微粒化黄体酮软胶囊)活产率高于对照组(30%比20%,P0.05)。Kim 等8回顾性研究了 228 例 NC-FET 患者,研究组145例患者使用孕激素进行黄体支持治疗,对照组83例未予黄体
24、支持,结果显示两组间虽然临床妊娠率和胚胎种植率差异均无统计学意义,但黄体支持组流产率低于对照组(8.5%比24.1%,P0.05),活产率高于对照组(37.2%比 24.1%,P0.05),差异均具有统计学意义。虽然也有研究显示NC-FET应用孕激素黄体支持效果不显著,但数据显示不孕患者中3.7%20%都存在LPD,在正常排卵的不孕患者中也有将近 8.1%的患者存在LPD9,因此建议在 NC-FET 患者中使用孕激素行黄体支持治疗。自然周期或促排卵周期冻融胚胎移植患者,目前欠缺探讨其黄体支持开始时间的相关研究,指南专家组经讨论,建议自然排卵或者使用hCG诱发排卵患者,在排卵后3 d内开始使用孕
25、激素治疗,各种孕激素用法用量参照推荐意见3。推荐意见5:应用孕激素行替代周期冻融胚胎移植黄体支持,选择阴道用黄体酮、口服或肌内注射黄体酮以及口服地屈孕酮均可(2B)。激素替代-冻融胚胎移植(hormone replacementtreatment-frozen-thawed embryo transfer,HRT-FET)可引起卵泡不发育,导致患者自身黄体功能完全缺失,内膜的转化、胚胎的种植和早期妊娠的维持完全依赖于外源性孕激素,黄体支持药物对于内膜准备非常重要10,FET替代周期黄体支持药物用药途径的最优选择尚无定论。Casper 等11一项模拟HRT-FET的研究观察到应用肌内注射黄体酮可
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