:结核病整合指南模块4耐药结核病治疗更新版解读.docx
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1、最新:结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗更新版解读摘要世界卫生组织于2022年12月15日发布了结核病整合指南模 块4 :耐药结核病治疗2022年更新版。笔者介绍了更新版指南内 容的要点,包括耐药结核病的治疗(重点是一个新的短程方案)、管理、 患者关怀,以及治疗监测等方面的推荐意见,并就该指南在中国临床 实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。关键词:抗药性,多种,细菌;结核;药物疗法,联合;方案评 价;指南世界卫生组织(World Health Organization , WHO)于 2022 年 12月15日发布了结核病整合指南模块4 :耐药结核病治疗2022 年更新版(简称指南2
2、022年版)及其配套的实施手册。其中的推 荐意见均来源于之前发布的WHO指南及WHO于2022年2月和3 月间召开的指南制定小组(Guideline Development Group , GDG) 会议的建议。指南2022年版将取代WHO于2020年发布的结 核病整合指南模块4 :耐药结核病治疗,在耐药结核病 (drug-resistant tuberculosis , DR-TB)的治疗、管理、关怀及监测方 面给出了指导,含7个主要部分,包括:(1)6个月贝达喋琳 (bedaquiline , Bdq)、普托马尼(pretomanid , Pa)、利奈唾胺 (linezolid , Lzd
3、)和莫西沙星(moxifloxacin , Mfx),即 BPaLM 方案, 适用于耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant FQs耐药的情况下Mfx是无效的,且BPaL方案本身已经被验证为对 pre-XDR-TB有效,而Mfx的去除还可能减少了该药物的潜在不良反 应。相反,在没有FQs耐药的情况下,使用Mfx进一步提高了该方 案的疗效,并可能对Bdq获得性耐药提供一层保护,因此,推荐在 BPaL方案中使用Mfx。如果无法获得FQs的药敏试验结果,GDG认 为保留Mfx作为方案的组成部分利大于弊,这种情况下建议使用 BPaLM方案。建立和加强药敏
4、试验服务是实施MDR/RR-TB所有治疗方案的一 个重要环节。在经细菌学证实的MDR/RR-TB患者中, Xpert MTB/XDR(美国 Cepheid 公司)或 GenoType MTBDRsI(德 国Hain Lifescience公司)可作为首选检测方法,代替培养和表型药敏 试验,以检测FQs耐药性。如果能够对Bdq或Lzd进行耐药性检测, 最好在基线和治疗后未能阴转时均进行药敏试验。尚未获得Pa的药 敏试验方法。实际上,2017年WH。已经确定了 FQs、Bdq、Dim、 Cfz和Lzd的临界浓度。WHO希望在下一版技术报告中确定现有药 物的表型药敏试验的临界浓度。目前,全球对Bdq
5、和Lzd的药敏试验能力有限。随着新药物和新 方案得到更广泛的使用,必须加强这一领域的国家和参比实验室检测 能力。实验室还需要关于全球流行的所有结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis ,MTB)谱系的最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration , MIC)分布的数据。建立或扩 大MTB基因测序能力可以为药敏试验提供一个强大的、面向未来的 平台。如果检测到对BPaL方案中任何组成药物的耐药,应另选一种 治疗方案进行治疗。2 .药物相互作用:在联合使用抗结核和抗HIV药物时,必须考虑 到药物之间的相互作用,包括已报道的Bdq和依非韦
6、伦(efavirenz) 之间的相互作用。依非韦伦可明显减少Pa暴露量,因此,在使用 BPaLM/BPaL方案时,需考虑使用另一种抗逆转录病毒药物。与 BPaLM/BPaL联合给药的首选ART方案是基于多鲁替格拉韦 (dolutegravir)的方案联合2种核苗逆转录酶抑制剂。3 .患者支持:治疗管理结合对患者的支持可以提高患者依从性,并 确保最佳的药物有效性和安全性。即便患者已经使用了短程方案,但 支持措施(如通过促进患者前往医疗机构或医务工作人员的家访,或使 用数字技术进行日常交流)对维持患者接受治疗也很重要。4 .药物组成、剂量和频率:BPaLM/BPaL方案中,Pa为200mg , 1
7、次/d。Mfx为400mg , 1次/d。前述两项临床试验中选择的FQs 药物是Mfx ;鉴于在GDG评估时没有使用其他FQs药物的证据,现 阶段不能推荐用Lfx或任何其他FQs药物替代Mfx。5 .Bdq剂量:前述两项临床试验采用的Bdq剂量稍有不同。2种 Bdq给药方案均可用于方案实施:(1)每日给药方案:200mg/d ,连 续8周,然后100mg/d ; (2)说明书上的标准方案:400mg/d ,连续 2周,然后200mg/d ,每周3d给药。6 .Lzd剂量:GDG小组建议,在整个治疗中,最好使用Lzd 600mg/d,但如果有必要,剂量可以减少到300mg/d ,以减轻毒性。7
8、.方案变异:临床试验中BPaLM和BPaL方案是标准化方案。因 此,修改方案(比如更早停药或替换任何成分药物)可能会导致不同的 治疗结局,甚至不良结局。GDG小组承认,在这两个临床试验中, BPaLM和BPaL方案的治疗时间存在细微差异,并建议将BPaLM的 治疗时间标准化为6个月(26周);对于BPaL,如果痰培养在46个 月之间呈阳性,则建议延长至9个月(39周)。(1)痰培养未能阴转的处 理:在TB-PRACTECAL试验中,患者接受了 24周的BPaLM治疗。 在ZeNix试验中,接受BPaL方案的患者在第46个月期间痰培养未 能阴转或复阳,则疗程需延长至9个月。(2)中断治疗的处理:
9、理想情 况下,应避免遗漏方案中所有3或4种药物的剂量;任何超过7d的 中断应通过延长治疗时间(补助漏服的药量)来弥补,最多允许延长1 个月的时间来完成。因此,应在7个月或10个月内分别完成26或 39周的处方剂量。(3)FQs耐药的处理:对FQs敏感的、符合条件的 患者可以使用BPaLM方案6个月。在治疗开始前或之后发现对FQs 耐药的情况下,可以停用Mfx。当方案从一开始就为BPaL或改为BPaL 时,可延长疗程到39周(从开始使用BPaLM/BPaL治疗开始计算); 这种疗程延长一般发生在上述痰培养未能阴转时,或者基于治疗医师 的临床判断。8 .漏服和中断治疗:应尽一切可能的努力支持患者,
10、管理不良事件, 确保方案中所有药物的不间断摄入,但是当药物确实不能耐受时,应 停止治疗;连续中断治疗(指停用了方案中所有药物)超过2周,需在 总疗程中补足缺失的时间;非连续中断但累积中断达4周,需在总疗 程中补足缺失的时间;连续服用Lzd(600mg/d)至少9周之后,如出 现Lzd不耐受,其剂量可以下调(Lzd减至300mg/d)或短暂停用(除 Lzd外的其他药物需继续使用,且Lzd累积停用时间在整个疗程中不 超过8周)。(四)监测和评估接受BPaLM/BPaL治疗的患者在开始治疗前应了解其细菌学状 况,并尽可能至少确认存在利福平耐药。FQs耐药性结果不仅对选择 何种方案很重要,而且对减少潜
11、在的药物不良反应很重要。需加强实 验室耐药性检测的能力。需要在基线时进行临床和实验室指标检测, 然后在治疗期间监测临床和实验室指标变化,建议每月进行痰培养。 在治疗的第4个月或之后痰培养未能阴转是治疗方案失败的指示。如 果可行,在治疗结束后12个月随访患者,及时发现复发患者,可使 用痰培养和涂片检查。需评估患者的肝病症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色 尿、肝压痛和肝肿大)、周围神经或视神经病变,并进行实验室检查, 如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素、全血细胞计数和 血清钾、钙、镁(如异常应纠正)。建议临床医师在开始治疗前对患者 进行心电图检查,开始治疗后建议每月进行一次心电图
12、检查,如有心 电图指标异常时应该增加监测频率。(五)重点研究方向重点研究方向包括:(1)BPaLM/BPaL方案对目前尚缺乏数据的特定亚组人群的有效性、安全性和耐受性,即14岁以下儿童、肺外结 核患者、CD4+T细胞计数低于100个/mm3的HIV感染者,以及孕妇 和哺乳期妇女。(2)来自其他国家和地区的数据(除了最近临床试验实 施点之外的国家和地区)。对Pa耐药的机制和分子标志物的描述, 以便于进行研究,包括Pa的药敏试验方法研发,Pa对不同MTB谱 系疗效及其临床意义,Pa与Dim的交叉耐药性,Pa耐药性的监测, 并充分考虑选定突变(selected mutation)的影响。(4)记录P
13、a的全部 不良事件,以及相关不良事件的频率,重点关注其对人类的肝毒性和 生殖毒性(已有研究正在进行)。(5)探讨Pa和Dim的相对疗效(relative efficacy),以及在多药联合方案中的附加作用。(6)获取目前欠缺的特 定治疗结局数据(如获得性耐药和生活质量评估)。(7)对Lzd相关不良 事件的频率和严重程度,在地理差异及其潜在原因方面的研究(在不同 临床试验点的事后数据分析中发现存在南北地域差异,且差异较大而 难以解释)。(8)探讨用Lfx替代Mfx的可能性。(9)探讨Bdq与Cfz交 叉耐药的程度。(10)监测新药和老药新用药物的耐药性。(11)探索确 保治疗依从性的方法。(12
14、)探索现有药物更新换代后的药物组合。(13) 探索其他疗程6个月的治疗方案的疗效。二、推荐意见2推荐意见:WH。建议对MDR/RR-TB且已排除FQs耐药的患者, 使用两种9个月的全口服方案,优于更长的(18个月)方案(条件性推 荐,证据确定性非常低)。备注 :(1)9 个月全口 服方案 :4-6Bdq6-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-Eo4 个月的 Eto可用2个月的Lzd(600mg/d)替代。如果4个月末患者痰涂片阳 性,可延长前一阶段疗程至6个月。(2)含Eto的方案不适用于孕妇。 如用Lzd代替Eto后,则9个月方案可用于孕妇。(3)
15、本建议适用于: MDR/RR-TB患者,且对FQs无耐药;无广泛病灶性肺结核的患 者和无严重肺外结核的患者;既往暴露于Bdq、FQs、Lzd、Eto. Cfz少于1个月的患者。当暴露超过1个月时,如能排除上述药物的 耐药,仍可使用此方案;有或无HIV感染/AIDS患病;儿童和其 他年龄组的患者,虽然没有确诊结核病或耐药证据,但考虑很有可能 患有MDR/RR-TB(以结核病的典型临床体征和症状为基础,结合曾经 与MDR/RR-TB确诊患者的接触史)。推荐理由:两种9个月方案可用于不符合6个月方案条件的患者; 此外,两种方案均优于18个月方案。大多数9个月治疗方案的数据 来自南非国家规划。两种9个
16、月方案的数据集排除了广泛病灶性结核 病和严重肺外结核患者;因此,这一建议没有扩展到这些亚组患者。(一)PICO 问题PICO 1-2022 : GDG为准备2022年评估,纳入了 8653项 MDR/RR-TB患者的数据,包括4244例患者接受含Lzd的9个月方 案(2019年在南非使用;实验组),880例患者接受含Eto的9个月方 案(2017年在南非使用;对照组),850例患者接受至少包括Bdq和 Lzd两药的18个月方案(对照组)。PICO 1.1 :比较含2个月Lzd的9个月方案和含4个月Eto的9个月方案。分析和结论:两者显示了类似水平的治疗成功(64% i/s. 66%)、失 败/
17、复发(1.1 % 笈 1.4%)、死亡(20% i/s. 21%)、失访(15% 笈 12%) 和耐药性放大(0.6% I/S. 0.0%)。5%接受含Lzd的9个月方案患者出 现了不良事件,但含Eto的9个月方案缺失安全性数据,因此无法比 较。GDG认为,与含Eto的9个月方案相比,含Lzd的9个月方案 的获益较小,不良影响中等。证据的确定性被认为很低。基于此,GDG 判断,现有证据并不倾向于使用任何一个方案。PICO 1.2 :比较含2个月Lzd的9个月方案和含Bdq和Lzd的 18个月方案。分析和结论:与18个月方案相比,9个月方案显示出较低水平的 治疗成功率(64% i/s. 74%)
18、、失败/复发(1% i/s. 3%)或耐药性放大 (1% i/s. 2%),以及更高水平的死亡率(20%笈11%)或失访率 (15%笈12%)。5%接受含Lzd的9个月方案和接受较长时间方案治 疗的患者出现了不良事件。GDG认为,与18个月方案相比,含Lzd 的9个月方案的获益和不良影响均为中等。证据的确定性被认为很低。 基于此,GDG判断,现有证据并不倾向于使用任何一种方案。然而, 其他几个标准(如资源可及性、可接受性、公平性和可行性等方面)是 有利于9个月方案的。(二)亚组人群1 .HIV感染/AIDS患者:本评估数据集来自HIV/AIDS流行率高的环境;特别重要的是,开始9个月方案的大多
19、数HIV感染/AIDS患者(90%)正在接受ART。因此,指南2022年版推荐意见适用于HIV感染/AIDS患者。2 .儿童:本评估数据集只包括少数15岁以下人群,因此不能再进 行可靠性比较。然而,GDG认为Lzd和Bdq已经在其他方案中被证 明适用于儿童,因此,指南2022年版推荐意见可以外推至所有 年龄段的儿童。3 .孕妇和哺乳期妇女:本评估数据集没有包括孕妇,因此不能进行 亚组分析。Eto通常在妊娠期禁忌(因为动物生殖研究显示对胎儿有不 良影响,而且没有足够的人类研究数据),这是过去没有对这个亚组人 群推荐含Eto的9个月方案的主要原因。然而,在怀孕期间使用Lzd 是有证据支持的,因此,
20、对于孕妇和哺乳期妇女,建议使用含Lzd的 9个月方案。4 .肺外结核患者:本评估数据集纳入了 1组肺外结核患者(81例采 用含Lzd方案,23例采用含Eto方案)。鉴于没有关于肺外结核的严 重程度的指标,不建议在严重肺外结核患者中使用指南2022年版 推荐意见。(三)实施细则1 .患者选择和方案决策:对于新诊断的患者,知情同意中需考虑的 因素包括患者偏好、临床判断,以及治疗开始前可获得的药敏试验结 果。恰当的患者选择不仅会改善治疗结局,而且还将有助于防止Bdq 的获得性耐药。因此,建议仅在能常规开展利福平和FQs药敏试验的 环境下实施本推荐意见。2 .药敏试验:基线药敏试验结果将指导不同的方案
21、选择。因此,建 立和加强WHO推荐的快速药敏试验服务是实施的一个重要考虑因 素,特别是检测利福平和FQs的耐药性。用于识别对Bdq和Lzd耐 药性的表型药敏试验方法已被研发出来,需要推广落实。在来自南非的数据集中,所有短程方案的排除标准之一是/力/乂启 动子和区域的突变(经线性探针检测证实)。这意味着只有inhA 或ZatG突变之一的患者是可以纳入方案中的。如果inhA启动子和 心柘均存在突变,表明高剂量INH和Eto均无效,因此9个月方案 可能不适用。在缺乏突变检测结果时,可以根据当地耐药性监测中显 示的2种突变同时发生的频率来作出决定。3 .FQS选择:FQs的选择证据来自南非2017年数
22、据集:83%的患 者接受Lfx ,其余患者接受Mfx(400mg/d)o两者在治疗MDR-TB方 面都显示出了相似的疗效。关于心脏毒性,Mfx的数据来自含注射剂 短程方案,Lfx的数据来自全口服短程方案。Lfx通常是首选,因为 Mfx的心脏毒性略高;然而,Lfx与儿童中的肌肉骨骼疾病有关。因 此,无论选择何种FQs , NTP都需要在所有接受MDR-TB治疗的患 者中实施主动结核病药物安全监测与管理(active TB drug safety monitoring and management , aDSM)04 .疾病严重程度:为了确定选择何种方案,除了药敏试验结果和上 述其他考虑因素外,了
23、解结核病的严重程度至关重要。广泛病灶性结 核病定义为双肺空洞或广泛的肺实质损伤;在15岁以下的儿童中, 定义为在胸部X线摄片(简称“胸片)上存在空腔或双侧病灶。这突出了 胸片是患者诊断和临床监测管理的重要部分。5 .疗程:该方案包括4个月的强化阶段(如果在治疗第4个月结束 时没有细菌阴转,可延长至6个月)及5个月的巩固阶段。总疗程是 911个月。在评估的数据集中,Bdq和Lzd的使用时间分别被限定 为6个月和2个月。6 .患者关怀:需要努力为患者提供支持,使其能够全程坚持治疗。(四)管理和监测接受9个月治疗方案的患者需要在治疗期间规律监测,这已在南 非的短程方案研究中成功应用。GDG强调有必要
24、加强药敏检测能力, 有必要监测包括对Bdq和其他所有二线药物新出现的耐药性。南非的 细菌学监测包括每月进行的痰涂片和培养。如果可行,在治疗结束后 12个月随访患者,使用痰培养和涂片检查以观察有无复发。GDG就监测和评估9个月方案的安全性和有效性提出了以下建 议:(1)两种方案的实施都需要常规使用药敏试验,不仅用于方案选择, 还能用于监测获得性耐药(还应考虑菌株测序)。(2)虽然本评估数据集 中没有发现任何严重的危险信号,但aDSM系统必须对不良事件进行 严格的、积极的监测,并对疑似或确认的药物不良反应进行及时的检 测、管理和报告。(3)在治疗46个月没有细菌学阴转时,应该进行 Bdq和Lzd的
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