某大学细胞凋亡与疾病医疗管理知识分析7127.pptx
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1、第四章第四章 细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病湖南中医药大学湖南中医药大学 葛金文葛金文 细胞是组成机体的基本单位,其生命过程包括细胞是组成机体的基本单位,其生命过程包括增殖增殖、分分化化和和凋亡凋亡。细胞通过分裂增加细胞的数量;通过分化形成在。细胞通过分裂增加细胞的数量;通过分化形成在形态和功能上各异的细胞形态和功能上各异的细胞,组成不同的组织和器官;通过凋亡组成不同的组织和器官;通过凋亡确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此,细胞增殖、分化和确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此,细胞增殖、分化和凋亡都是主动而有序的生命过程,任何一个环节发生变化均凋亡都是主动而有序的生命过程,任何一个环节发生变化均可
2、引起疾病。可引起疾病。长期以来,生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化,长期以来,生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化,即细胞如何即细胞如何“活活”的问题的问题。20 20世纪世纪9090年代以来,对细胞凋亡的研究成为生命科学的年代以来,对细胞凋亡的研究成为生命科学的重要课题,即研究细胞如何重要课题,即研究细胞如何“死死”的问题的问题。细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病引 言一、细胞凋亡的概念及其生物学意义一、细胞凋亡的概念及其生物学意义一、细胞凋亡的概念及其生物学意义一、细胞凋亡的概念及其生物学意义二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征二、细
3、胞凋亡的形态学和生物化学特征二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征三、细胞凋亡的调控机制三、细胞凋亡的调控机制三、细胞凋亡的调控机制三、细胞凋亡的调控机制四、细胞凋亡检测技术四、细胞凋亡检测技术四、细胞凋亡检测技术四、细胞凋亡检测技术五、细胞凋亡与疾病五、细胞凋亡与疾病五、细胞凋亡与疾病五、细胞凋亡与疾病内 容细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细细胞胞丢丢失失生理性死亡生理性死亡 凋亡凋亡(apoptosis)病理性死亡病理性死亡 坏死坏死(necrosis)死死亡亡细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去
4、除不需要的或异常细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去除不需要的或异常细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去除不需要的或异常细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。的发育中起着重要的作用。的发育中起着重要的作用。的发育中起着重要的作用。排出排出一、细胞凋亡的概念
5、及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 1951年Gluckmann A和他的伙伴们首次介绍了程序性细胞死亡(programmed cell death)在胚胎发育中的重要性,他们证实了死亡是所有组织和器官发育的不可或缺的整合部分(Gluckmann A.Cell deaths in normal vertebrate ontogeny.Biol Rev.1951;26:59-86)。1965 年澳大利亚科学家发现,结扎鼠门静脉后,电镜观察到肝实质组织中有一些散在的死亡细胞的溶酶体并未被破坏,显然不同于细胞坏死。这些细胞体积收缩、染色质凝集从
6、其周围的组织中脱落并被吞噬机体无炎症反应。1 1凋亡的发现及概念形成凋亡的发现及概念形成Kerr JFR,Wyllie AH,Currie AR.Apoptosis:a basic phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.Br J Cancer.1972;26:239-257.一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 2 2凋亡的形态学及生物化学研究(凋亡的形态学及生物化学研究(1972-19971972-1997)利用光镜和电镜对形态学特征进行
7、了详细的研究。DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。蛋白质水解酶活化的研究。钙离子变化,细胞内钙离子浓度的升高是细胞发生凋亡的一个重要条件。细胞膜的变化。一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 l1)相关基因及调控l2)信号转导l3)各种分子及其相互作用及相互关系3 3线粒体的变化及分子生物学研究(线粒体的变化及分子生物学研究(1998-1998-)一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 疾病机制的研究以及新疗法的探索及问世4 4临床应用研究阶段(临床应用
8、研究阶段(2000-2000-)一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)细胞凋亡的研究历史(一)细胞凋亡的研究历史 1995年至年至2007年年4月月CNKI收录以凋亡为主题词的论文篇数收录以凋亡为主题词的论文篇数一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(二)细胞凋亡的定义(二)细胞凋亡的定义 细胞凋亡(apoptosis),apoptosis 来源于希腊词,意指花瓣或树叶的脱落、凋零,强调这一过程是一种自然的生理过程。因此细胞凋亡可以定义
9、为由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程,是一个由基因调控的细胞主动结束生命的过程。程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)一词最初是1956年发育生物学中提出的概念,是个功能性概念,强调的是其分子生物学和生理功能,一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的,并受到严格程序控制的正常组成部分。现在现在,细胞凋亡和程序性细胞死亡作为同义词在学术界并用。细胞凋亡和程序性细胞死亡作为同义词在学术界并用。(三)细胞凋亡与细胞坏死的区别(三)细胞凋亡与细胞坏死的区别 细细细细 胞胞胞胞 凋凋凋凋 亡亡亡亡细细细细 胞胞
10、胞胞 坏坏坏坏 死死死死诱导因素诱导因素生理及弱刺激,非随机发生生理及弱刺激,非随机发生强烈刺激,随机发生强烈刺激,随机发生受累范围受累范围单个细胞丢失单个细胞丢失成群细胞死亡成群细胞死亡膜完整性膜完整性保持到晚期保持到晚期早期即丧失早期即丧失细胞体积细胞体积减少、固缩减少、固缩增大肿胀增大肿胀染色质染色质凝聚成半月形凝聚成半月形稀疏成网状稀疏成网状细胞器细胞器无明显变化无明显变化肿张破坏肿张破坏溶酶体溶酶体保持完整保持完整破坏外溢破坏外溢细胞形状细胞形状形成凋亡小体形成凋亡小体破裂成碎片破裂成碎片DNADNA有控降解有控降解随机降解随机降解生化特点生化特点主动过程主动过程,有新蛋白合成有新蛋
11、白合成,耗能耗能被动过程被动过程,无新蛋白合成无新蛋白合成,不耗能不耗能基因调控基因调控有有无无后果后果不引起炎症反应不引起炎症反应引起炎症反应引起炎症反应意义意义生理生理/病理死亡方式病理死亡方式病理死亡方式病理死亡方式NECROSISNECROSISAPOPTOSISAPOPTOSISChromatin clumpingSwollen organellesFlocculent mitochondria Mild convolutionChromatin compaction and segregationCondensation of cytoplasm DisintegrationRel
12、ease of intracellular contentsInflammationNuclear fragmentationBlebbingApoptotic bodiesPhagocytosisApoptotic bodyPhagocytic cell一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(四)细胞凋亡的生物学意义(四)细胞凋亡的生物学意义 确保正常发育、生长确保正常发育、生长维持内环境稳定维持内环境稳定发挥积极的防御功能发挥积极的防御功能 细胞凋亡是正常的生理过程,但是凋亡可能会引起疾细胞凋亡是正常的生理过程,但是凋亡可能会引起疾病发生。因此,对于细胞凋亡的研究,已
13、成为医学科学病发生。因此,对于细胞凋亡的研究,已成为医学科学界的关注热点。界的关注热点。一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病例如蝌蚪尾的消失脊椎动物的神经系统的发育发育过程中手和足的成形过程二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)形态学特征(一)形态学特征(1)凋亡的起始:微绒毛的消失,细胞间接触的消失,与周)凋亡的起始:微绒毛的消失,细胞间接触的消失,与周围的细胞脱离,细胞质中,线粒体大体完整,染色质固缩;围的细胞脱离,细胞质中,线粒体大体完整,染色质固缩;(2)细胞质密度增加,线粒体膜电位消失,通透性改变,释细胞质密度增加,线粒体膜电位消
14、失,通透性改变,释放细胞色素放细胞色素C到胞浆,膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面;到胞浆,膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面;(3)凋亡小体的形成。核膜核仁破碎,核染色质断裂为大小)凋亡小体的形成。核膜核仁破碎,核染色质断裂为大小不等的片段,与某些细胞器如线粒体一起聚集,为反折的细胞不等的片段,与某些细胞器如线粒体一起聚集,为反折的细胞膜所包围;膜所包围;(4)凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。)凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(一)形态学特征(一)形态学特征二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡与疾病细胞凋亡与
15、疾病(二)生化特征(二)生化特征v胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高。浓度升高。v细胞内活性氧增多。细胞内活性氧增多。v质膜通透性变大。质膜通透性变大。vDNA内内切切酶酶活活性性被被激激活活升升高高,双双链链DNA在在核核小小体体 之之 间间 切切 断断 形形 成成180200bp为为基基数数的的有有序片段。序片段。v型型谷谷氨氨酰酰胺胺转转移移酶酶和和需需钙钙蛋蛋白白酶酶(Calpain)活性升高。)活性升高。典型凋亡细胞典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电琼脂糖凝胶电泳呈现梯状条带泳呈现梯状条带细胞凋亡的一个显著特点是细胞染色体的DNA降解,这是一个较普遍的现象。这种降解非常特异并有规律,所产生的不
16、同长度的DNA片段约为180-200bp的整倍数,而这正好是缠绕组蛋白寡聚体的长度,提示染色体DNA恰好是在核小体与核小体的连接部位被切断,产生不同长度的寡聚核小体片段,实验证明,这种DNA的有控降解是一种内源性核酸内切酶作用的结果,该酶在核小体连接部位切断染色体DNA,这种降解表现在琼脂糖凝胶电泳中就呈现特异的梯状Ladder图谱,而坏死呈弥漫的连续图谱。典型凋亡细胞典型凋亡细胞典型凋亡细胞典型凋亡细胞DNADNADNADNA琼脂糖琼脂糖琼脂糖琼脂糖凝胶电泳(呈现梯状条带)凝胶电泳(呈现梯状条带)凝胶电泳(呈现梯状条带)凝胶电泳(呈现梯状条带)三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾
17、病(一)细胞凋亡的步骤:(一)细胞凋亡的步骤:(一)细胞凋亡的步骤:(一)细胞凋亡的步骤:接受凋亡信号凋亡调控分子间的相互作用蛋白水解酶的活化(Caspase)进入连续反应过程三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病(二)凋亡的启动阶段(二)凋亡的启动阶段(二)凋亡的启动阶段(二)凋亡的启动阶段 细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开关的开启或关闭,不同的外界因素启动凋亡的方式不同,控制开关的开启或关闭,不同的外界因素启动凋亡的方式不同,所引起的信号转导也不相同,客观上说对细胞凋亡过程中信号所引起的信号转导也
18、不相同,客观上说对细胞凋亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的,目前比较清楚的通路主要有:传递系统的认识还是不全面的,目前比较清楚的通路主要有:细胞凋亡的膜受体通路细胞凋亡的膜受体通路 细胞色素细胞色素C释放和释放和Caspases激活的生物化学途经激活的生物化学途经(线粒体通路)(线粒体通路)细胞核途径细胞核途径 三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病参与死亡受体信号转导的接头蛋白参与死亡受体信号转导的接头蛋白参与死亡受体信号转导的接头蛋白参与死亡受体信号转导的接头蛋白(死亡结构域蛋白死亡结构域蛋白死亡结构域蛋白死亡结构域蛋白death domain proteindeath d
19、omain protein)lTRADD:TNF受体相关死亡结构域蛋白lTNF+TNFRI(死亡结构域)+TRADD细胞凋亡lFADD:Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain)lFasL+Fas(死亡结构域)+FADD 细胞凋亡lRIP:受体相互作用蛋白lCRADD:含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白lMADD:活化MAP激酶的死亡结构域蛋白细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病 细胞凋亡的两条通路:膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路:膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路:膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路:膜受体通路、线粒体通路Fa
20、sL(CD95)/Fas、TNF/TNFRTRAIL/TRAILR肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing TNF-related apoptosis inducing ligandligand,TRAILTRAIL),或称凋亡素),或称凋亡素),或称凋亡素),或称凋亡素2 2配配配配体(体(体(体(Apo2ligandApo2ligand,Apo2LApo2L)是肿瘤坏)是肿瘤坏)是肿瘤坏)是肿瘤坏死因子(死因子(死因子(死因子(Tumour necrosis
21、 factorTumour necrosis factor,TNFTNF)家族的成员。)家族的成员。)家族的成员。)家族的成员。三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病Caspase-3活化活化凋亡诱导因素凋亡诱导因素死亡受体死亡受体/配体的表达、结合配体的表达、结合Caspase-8活化活化apoptosisBid活化活化线粒体通路活化线粒体通路活化1.1.膜受体通路膜受体通路膜受体通路膜受体通路三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病目前发现的受体目前发现的受体目前发现的受体目前发现的受体/配体系统配体系统配体系统配体系统 凋亡是一种细胞自杀机制,它可以使复细胞动物在组
22、织中控制细胞数量并清除威胁到动物生存的个别细胞。这种细胞表面拥有特殊传感器,称死亡受体(death receptor,DR)。死亡受体与其相应的配体结合,能够检测到死亡信号,从而快速启动细胞内的凋亡装置。目前已知的配体/受体系统主要有三个:FasL/Fas、TNF/TNFR及TRAIL/TRAILR。其中TRAIL/TRAILR是近年颇受瞩目的一种凋亡诱导系统。三、细胞凋亡的调控机制细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病2.2.线粒体通路线粒体通路线粒体通路线粒体通路1994年年首次提出线粒体在细胞凋亡中是不可缺少的首次提出线粒体在细胞凋亡中是不可缺少的Newmeyer,et al.1996年年线粒体中
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