2020年度中国抗肿瘤新药临床研究的现状总结.ppt
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1、2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会2021 年 8 月 12 日主 编:李 进秦叔逵同济大学附属东方医院南京中医药大学临床学院北京大学肿瘤医院张小田主 审:马 军哈尔滨血液病肿瘤研究所执 笔:(以姓氏拼音为序)福建医科大学附属肿瘤医院陈 誉陈志勇方文峰康 劲姜战胜兰 芬雷 蕾连 斌林 晶李子明毛丽丽宋正波王 谦王文娴王 锋王 栋万 兵许春伟广东省人民医院广州中山大学附属肿瘤医院广东省人民医院天津医科大学肿瘤医院浙江大学医学院附属第二医院中国科学院大学附属肿瘤医院北京大学肿瘤医院福建医科大学附属肿瘤医院上海交通大学附属胸科医院北京大学肿瘤医院中国
2、科学院大学附属肿瘤医院南京中医药大学附属医院中国科学院大学附属肿瘤医院南京大学医学院附属金陵医院南京大学医学院附属金陵医院南京医科大学附属江宁医院南京大学附属金陵医院余宗阳杨紫烟张永昌展 平解放军联勤保障部队九医院浙江省人民医院湖南省肿瘤医院南京大学医学院附属金陵医院审 校:(以姓氏拼音为序)广州中山大学附属肿瘤医院陈 功程 颖郭 军郭 晔韩宝惠梁 军刘子玲陆 舜沈 琳徐瑞华薛俊丽张 力张 力周彩存朱 军吉林省肿瘤医院北京大学肿瘤医院同济大学附属东方医院上海交通大学附属胸科医院北京大学国际医院吉林大学白求恩第一医院上海交通大学附属胸科医院北京大学肿瘤医院广州中山大学附属肿瘤医院同济大学附属东方
3、医院广州中山大学附属肿瘤医院北京协和医科大学协和医院同济大学附属上海市肺科医院北京大学肿瘤医院(感谢礼来公司医学部张强、施宇梅和周雪飞在编辑过程中的支持!)序2015 年以来,在国家“创新驱动”和“健康中国”战略的引领下,药品审评审批制度改革不断深化,我国医药创新研发环境得到极大改善,中国医药创新正在实现从跟随模仿走向自主创新,创新药物不论从质量上还是数量上都有了较大提升。2017 年 10 月,中共中央办公厅、国务院办公厅发布的关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见,进一步确立了药品科学监管的改革思路,系统完整地提出了药品监管改革的具体政策并通过新修订药品管理法将改革政策法制化,
4、这一系列举措开启了中国药品监管改革的新纪元,为中国医药产业的创新发展带来春天,具有重要的里程碑意义,极大地鼓励了我国医药产业创新发展。随着香港证券联交所 18A 政策出台和上海证券交易所科创板开板,允许生物医药企业在未获取利润的情况下就可以通过 IPO 融资,不仅为创新药企提供了更广阔的融资平台,也为资本的退出提供了更快捷的通道,大大激发了资本参与创新投资的热情。自 2018 年以来香港联交所共 33 家生物医药企业通过 18A 条款成功上市,共募集了 870 亿港元;上海交易所科创板开办以来共 29 家生物医药企业上市,共募集了 419.69 亿元。政策的引领与资本赋能将中国医药创新推向了高
5、潮,步入发展的快车道。在高速发展的同时,我们也注意到,依据国家药监局药品审评中心(CDE)官方数据统计显示,2020 年 CDE 共接受申请注册 9768 项,其中 60%为抗肿瘤药申报,2020 年批准的 777 项抗肿瘤药物临床试验申请项目覆盖了 150 个靶点,其中 PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR 和 HER-2 靶点分别开展了 133 项、68 项、46 项、34 项和 33 项临床试验。随着同靶点、同适应证临床试验项目越来越多,临床试验速度逐渐放缓,缺少受试者已经成为当前阻碍新药创新研发的因素之一。从市场端看,有报告显示,全球范围内同一靶点药物,首个上市产品可以获
6、得 45%的市场,第二至第四个上市的产品分别可以获得 27.9%、14%以及 11.3%的市场,而其余的产品仅仅能获得剩余的 1.7%的市场份额。为了便于有关投资机构、医药企业和研究者掌握抗肿瘤药物临床试验情况,中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会(以下简称中国药促会抗肿瘤专委会)对目前热门靶点及其药物从靶点机制、国内研发现状两个方面进行了全面梳理,并给出中肯的学术简评,希望推动投资人和研发机构理性投入与研发,避免过度投入导致“高水平重复”现象出现;从而释放出被过分挤兑的社会资源尤其是临床试验资源,优化新药研发资源配置,便于创新药的研发过程更加顺畅。该报告项目撰写过程中得到了中国药促会领导的
7、精心指导和抗肿瘤专委会各位专家的大力支持,在此表示衷心感谢。此报告是推动药物研发理性、有序发展的一次尝试,目的在于提升我国肿瘤药物研发水平,以填补临床空白、实现有效替代,更好地满足患者需求。由于所收集的数据来源不同,其中可能存在统计口径不一致的情况,此报告仅作为参考资料,提供学术研究之用,如有错误和遗漏,欢迎各界批评指正。中国医药创新促进会执行会长2021 年 8 月 6 日目 录一、AKT 抑制剂二、ALK 抑制剂三、BRAF 抑制剂.四、BTK 抑制剂.五、靶向 CD19 的药物六、抗 CD20 单抗134579七、CD47 抗体 11八、CDK4/6 抑制剂 13九、抗 CLDN 治疗
8、14十、抗 EGFR 治疗的靶向药物 16十一、抗 FGFR 治疗的靶向药物 19十二、HDAC 抑制剂 22十三、抗 HER-2 治疗靶向药物 24十四、IDH 抑制剂.27十五、LAG-3 抑制剂 28十六、MET 抑制剂.30十七、NTRK 抗体 31十八、PARP 抑制剂.33十九、PD(L)1/CTLA4 抑制剂 35二十、PI3K 抑制剂 37二十一、RET 抑制剂 39二十二、TIGIT 抗体 41二十三、TIM-3 抗体 43二十四 化学治疗药物.44二十五、抗血管生成药物 47一、AKT 抑制剂1.靶点机制(图 1)经典信号通路 PAM,即磷脂酰肌醇 3-激酶(phospho
9、inositide 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶 B(protein kinase B,AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路在多种肿瘤中异常激活,参与调控肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程,也是抗肿瘤药物研发所关注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置,具有 3 种亚型,AKT1、AKT2 和 AKT3,三者具有高度相似的结构,均由氨基末端的 PH结构域、中部的激酶结构域(ATP 结合域)和羧基末端的调节结构域组成。首先,PH 结构域 与 PIP2 及 PIP3 特异性结合,使
10、AKT 定位于细胞膜上;其次,激酶域将 ATP 的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化,导致 AKT 具有部分活性;最后,调节域丝氨酸位点的磷酸化使 AKT 活性进一步提高,其活性结构得到进一步稳定。AKT 可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等调节细胞功能,如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 复合体(tuberous sclerosiscomplex)并激活 mTORC(mTOR 复合体),激活蛋白翻译,促进细胞生长。AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡;磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD,阻止其与Bcl-XL 结合启动凋亡。AKT 磷酸化转录因子 FOXO1,抑制其核
11、转位而阻止其转录激活作用,AKT 激活导致 NF-B 的抑制剂降解,增加核转录因子 NF-B 核转位,激活其靶基因从而促进细胞迁移和侵袭等。PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或如扩增等都会引起 AKT 信号通路的过度激活,是驱动癌症生长关键途径之一,AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。图 1资料来源:ALZAHRANI AS.PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer:At the bench and bedsideJ.Semin CancerBiol,2019,59:125-132.doi:10
12、.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub 2019 Jul 16.PMID:31323288.2.中国临床研究申报现状12.中国临床研究申报现状针对 AKT 通路,虽然临床研究已进行多年,但至今国内外尚没有产品获批上市。最早进入期试验的是罗氏旗下基因泰克与 Array BioPharma 公司(已于 2019 年 7 月 30 日被辉瑞公司收购)合作研发的 pan-AKT 抑制剂帕他色替(Ipatasertib)和阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib,AZD5363)。目前,AKT 抑制剂在国内申请和进行的临床研究有10 项进入期阶段,其中主要为国际多中
13、心临床研究,包括评估 Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性研究;在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中 Capivasertib+紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇作为一线治疗的研究;Capivasertib+阿比特龙用于治疗 PTEN 缺失的转移性激素敏感性前列腺癌的研究;比较Ipatasertib/安慰剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究;Afuresertib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性研究;评价恩扎妥林(Enzastaurin)联合R-CHOP 对比 R-CHOP 在携带 DGM1 的初治高危弥漫性大 B 细胞淋
14、巴瘤中的有效性和安全性研究;在新诊断为胶质母细胞瘤并且全新生物标记物 DGM1 阳性患者中评估Enzastaurin 联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的研究等。还有 5 项处于-期的临床研究,包括阿氟色替(Afuresertib)联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性的期研究;评价 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的期剂量递增研究及 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三联或者 LAE005+白蛋白紫杉醇二联或者 Afuresertib+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全性和有效性的期研究;评价 Ip
15、atasertib 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药代动力学研究,Capivasertib 用于治疗晚期实体瘤以及 APG-2449 在晚期实体瘤患者中的期临床研究。值得注意的是,目前 Ipatasertib 联合化疗一线用于 HR 阳性/三阴性乳腺癌的两项期研究已经终止,终止原因与未达到预期的数据有关。AKT 抑制剂在临床研究中仍面临诸多挑战,包括药物为多靶点抑制缺少精准选择、生物利用度低、可能产生严重的不良反应、有效性不足、治疗窗口狭窄以及需要探索更为合适的给药间隔和频次等问题,未来需要进一步改善和提升这类药物的应用。3.简评AKT 是 PAM 信号通路的重要成员,对 AKT 的抑制
16、可能发挥重要的抗肿瘤作用机制。目前临床研究结果提示存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变或缺失的患者应用 AKT 抑制剂治疗可能存在获益,AKT 抑制剂具有广阔的研发和应用前景,可能成为抗肿瘤治疗的一个热门靶点。但是,AKT 抑制剂的作用机制较为复杂,影响因素众多,目前尚无该类药物获批上市,未来的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口,以期发现疗效更好、更安全的临床药物,探索高效和选择性好的 AKT 抑制剂是未来重要的研究方向。(审校:程颖)2二、ALK 抑制剂1.靶点机制(图 2)2007 年,Hiroyuki Mano 博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶
17、(ALK)基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因的融合,为晚期肿瘤的治疗提供了新的选择和方向。ALK 基因与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,在 ALK 基因重排的情况下,该融合基因编码产生嵌合蛋白,含有 EML4 的氨基端和 ALK 的羧基端,该羧基端包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶(TK)结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT3 等通路,从而引起细胞向恶性转化,增殖不受控制。ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关,但目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域(NSCLC)。第一、二、三代 ALK
18、TKI 的研发和上市应用,极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。在中国目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿来替尼,获批了 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗适应证。首个国产的恩沙替尼已于 2020 年底获批二线治疗,有望 2021 年能够获得一线治疗适应证。第四代的 ALK TKI(TPX-0131TPX-0005)也处于研究开发阶段,初步结果显示能够较好地克服复合突变,并具有优越的脑渗透性。图 2资料来源:GOLDING B,LUU A,JONES R,VILORIA-PETIT AM.The function and therapeutic ta
19、rgeting ofanaplastic lymphoma kinase(ALK)in non-small cell lung cancer(NSCLC)J.Mol Cancer,2018,17(1):52.doi:10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455675;PMCID:PMC5817728.2.中国临床研究申报现状目前国内正在进行中的 ALK 抑制剂临床研究有 60 余项,包括国际多中心研究超过 20项。其中,值得关注的期临床试验有阿来替尼(Alectinib)辅助治疗 ALK 阳性非小细胞肺3癌;劳拉替尼(Lorlatinib)治疗用于晚期 ALK 阳性
20、非小细胞肺癌患者一线治疗。国内的期临床研究有CT-707治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性期研究;TQB3139与克唑替尼对非小细胞肺癌的期临床研究;比较 WX-0593 片与克唑替尼治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌期临床研究。期国际多中心临床试验中,以及评价洛普替尼(Repotrectinib)在携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究,由再鼎医药与 TP Therapeutics 联合申报,有望接替劳拉替尼作为兜底药物,并在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 初治患者中也有不错疗效。同时,克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿
21、制药的相关生物等效性研究也在进行中。3.简评作为国内肺癌第一大融合靶点药物的研发,中国的国内研究已经赶上了国际研究的步伐,在第四代 ALK TKI 研究中也可以看到中国医药企业的身影。但是由于 ALK 融合的患者数量较少,在晚期 NSCLC 中也仅有 5%的患者,如此多的正在开发的产品,如果没有疗效和安全性上的优势,进行开发并获得成功的难度较大。(审校:朱军)三、BRAF 抑制剂1.靶点机制(图 3)BRAF 基因位于染色体 7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是 RAF 家族成员。BRAF蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子,使 MEK 蛋白磷
22、酸化,随后 ERK 蛋白磷酸化,系激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性,可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是 V600 突变,主要包括 V600E 和 V600K 突变。该位点的突变可引起下游活化致癌,占整体 BRAF 突变的一半。大多数 BRAF 突变的患者既往有吸烟史,病理类型是腺癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥,并不同时出现。按照作用靶点的不同,BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E(单靶点)抑制剂两类。多靶点激酶抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)
23、、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 CEP-32496 等(详见多靶点 TKI 部分),对于包括 BRAF 在内的多种激酶均有抑制作用,具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用,属于非特异性 BRAF抑制剂。特异性 BRAF V600E(单靶点)抑制剂,如维莫非尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈非尼(Encorafenib)等,对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性,目前主要获批用于治疗黑色素瘤。2.中国临床研究申报现状目前国内进行中的 BRAF 抑制剂临床研究共 20 余项。其中期临床研究有 4 项,比如达
24、拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF 突变阳性肺癌的研究,DCC-2618 在胃肠道间质瘤患者中4的有效性、安全性及 PK 特征的研究,Encorafenib 联合西妥昔单抗治疗 BRAF 突变晚期肠癌的研究等。目前期临床研究共 5 项,如 RX208 在晚期恶性实体肿瘤患者中的期临床研究,TQ-B3233 胶囊期耐受性和药代动力学临床试验,评价单次和重复口服给药的药代动力学和安全性,还有评价 GSK2118436 单药和联合给药的药代动力学和安全性等。图 3资料来源:DANKNER M,ROSE AAN,RAJKUMAR S,et al.Classifying BRAF alterations
25、in cancer:newrational therapeutic strategies for actionable mutationsJ.Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388-018-0171-x.Epub 2018 Mar 15.PMID:29540830.3.简评BRAF 蛋白是 MAPK/ERK 信号通路中重要的上游调节因子,其 V600E 突变可激活下游 MEK 蛋白,进一步引起肿瘤细胞生长、增殖和侵袭,易发生于结直肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤等多个癌种之中,该类患者往往预后较差。虽然第一代 BRAF 抑制剂(Vemuraf
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