核医学第5章放射性药物全解 PPT课件.ppt
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1、安徽医科大学 易启毅第第5 5章章 放射性药物放射性药物2014-03-03放射性药物的应用历史1905年年,居里夫人创制226Ra(T1/2=1602年)针,做了第一例放射性核素插入治疗,1930年以后逐渐推广.1925年年,应用226Ra作为示踪剂,测定正常人以及心脏病人的血流速度.20世纪三十四十年代世纪三十四十年代,人工制造的短半衰期放射性核素应用日益增加,1946年,美国一实验室发出第一批放射性核素制剂用于医疗及科研.20世纪五十年代世纪五十年代,反应堆及加速器提供了很多医用放射性核素(131I,198Au,32P,203Hg,52Cr,90Sr,55Fe,60Co),制成了多种放射
2、性药物,配合放射性扫描仪,开展脏器显象技术.六十七十年代六十七十年代,发生器制备短半衰期核素(99mTc,113mIn),且由于配套标记前体药盒的供应及照相机问世,脏器显象技术有较大的发展。现代现代,缺中子短半衰期核素11C(20.38min)15O(122s)18F(109.8min)13N(9.96min)配以PET,对肿瘤显象及脑功能研究有较大突破。本章内容第一节第一节基本概念基本概念第二节第二节放射性药物的制备放射性药物的制备第三节第三节放射性药物的质量控制与质量检验放射性药物的质量控制与质量检验第四节临床诊断常用的放射性药品简介第五节临床治疗常用的放射性药品简介第六节第六节放射性药物
3、研究进展放射性药物研究进展第七节第七节放射性药品的管理放射性药品的管理第一节基本概念1放射性药物的定义2放射性药物的分类3放射性药物的特点4放射性药物的特殊要求5放射性药物的摄取机制一、定一、定 义义放射性核素标记化合物:放射性核素标记化合物:它是指在化合物分子中引入可起示踪作用的放射性核素,并保持原有化合物的理化和生物学性质不变的一类化合物。放射性药物放射性药物:是指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。用于研究人体生理、病理和药物体内过程的放射性核素及其标记化合物,都属于放射性药物的范畴。放射性药品:放射性药品:获得国家药品监督管理部门批准文号的放射性药物。放射性药物的组成放射
4、性核素的简单化合物放射性核素的简单化合物 Na131I,Na99mTcO4-,201TlCl大多数时,是放射性核素标记的较复杂的大多数时,是放射性核素标记的较复杂的化合物。化合物。2-18F-脱氧葡萄糖HMPAO(六甲基丙叉二胺肟)MIBI(甲氧异腈)按放射性核素的物理半衰期:按放射性核素的物理半衰期:长半衰期、短半衰期、超短半衰期按放射性核素生产来源:按放射性核素生产来源:核反应堆生产的、加速器生产的、放射性核素发生器得到的按放射性核素辐射类型:按放射性核素辐射类型:发射单光子、正电子、粒子等按放射性药物本身的剂型:按放射性药物本身的剂型:注射液、颗粒剂、口服溶液剂、胶囊剂、气雾剂按放射性药
5、物给药途径:按放射性药物给药途径:分为静脉、动脉、腔内、鞘内、皮下注射、口服、敷贴二、分二、分 类类放射性药物(按用途)放射性药物(按用途)体内放射性药物体外放射性药物治疗用放射性药物诊断用放射性药物显像类放射性药物非显像类放射性药物1)有放射性有放射性 放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子或射线达到诊断与治疗的目的。具有双重性:1)作为放射性药物的有效性;2)对人员的辐射危害,乃至对环境的污染。2)不恒定性)不恒定性 放射性药物中的放射性核素是不稳定的,会自发衰变为另一种核素或核能态:1)不仅放射量随时间增加而不断减少;2)其内在质量也可能改变。三、放射性药物的主要特点三、放射性药物的主
6、要特点3)引入量少)引入量少 普通药物的一次用量大,多以g或mg计算,而放射性药物的引入量相对少得多,且常用放射性活度作为计量单位。如常用的诊断含99mTc的放射性药物一次静脉注射370MBq(10mCi),其中99mTc仅为10-9-10-10 mol。4)辐辐射射自分解自分解 放射性核素衰变发出的粒子或射线的物理效应、化学效应、生物效应,直接作用放射性药物本身,引起化合物结构的改变或生物活性丧失,可导致放射性药物在体内生物学行为改变。四、放射性药物的特殊要求四、放射性药物的特殊要求基本要求基本要求:安全、有效特殊要求特殊要求:1.合适的射线类型和能量合适的射线类型和能量1)治疗用放射性核素
7、:应发射、粒子或内转换电子、俄歇电子,不发射或少发射射线。射线的能量-应在1MeV以下,应在6MeV以下。2)诊断(非显像)用放射性核素:以发出同质异能跃迁或电子俘获衰变的核素为宜,能量可从25keV1MeV。3)诊断(显像)用放射性核素:用于显像诊断的放射性药物中的放射性核素应是发射射线或正电子(+),最好不发射或少发射、-射线,以减少机体不必要的辐射损伤。能量最好在100511keV,以达到既能透过区体易被扫描机或照相机的探头所记录,又不会因能量太高穿过晶体而降低探测效率和分辨率。2.具有合适的物理半衰期:具有合适的物理半衰期:诊断用放射性核素的T1/2要在满足诊断检查所需时间的前提下尽可
8、能地短,以减少病人的受照剂量。目前临床上诊断用放射性药物的核素T1/2大多在几小时至几天,条件好的医院已用T1/2在几分钟的放射性药物。治疗用的放射性药物T1/2不宜太短,一般在1到8天,以保证疗效。3.毒性小:毒性小:要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效应小,若有毒性,应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外,放射性药物的核纯度、比活度及放化纯度高,以能提高药物效果,还能减少毒副作用。4.放射性药物的生物学特性:放射性药物的生物学特性:无毒副作用,无致敏性,在感兴趣的靶器官或组织中有明显浓聚,在血液中清除快。在靶器官或组织中分布多,具有高的“靶/非靶
9、”比值。5.标记方法:标记方法:应简单、快速。稳定性要好,结合要牢。标记后的产品应在一定时间内保持稳定。6.其它:其它:价格可以接受,射线的防护容易。五、放射性药物的摄取机制五、放射性药物的摄取机制1 1、功功能能性性吸吸收收与与排排泄泄:组组织织或或器器官官的的某某些些细细胞胞,能能选选择择性性地地吸吸收收某某种种放放射射性性药药物物,放放射射性性药药物物在在某某些些组组织织器器官官中中吸吸收收的的数数量量、速速度度以以及及分分布布情情况况,可以反映组织或器官功能和形态的改变。可以反映组织或器官功能和形态的改变。如如通通过过测测定定肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞对对131131I-I-邻邻碘碘
10、马马尿尿酸酸的的吸吸收收速速度度来来测测定定肾肾功功能能和和肾肾显显像像。99m99mTc-IDATc-IDA类类被被肝肝细细胞胞吸吸收收,经经胆胆道道排排泄泄,因因而而可可以以用用于于肝肝胆胆显显像。像。2、运运转转及及参参与与代代谢谢:某某些些药药物物被被吸吸收收后后,参参与与的的细胞有关代谢。细胞有关代谢。如如131I由由于于参参与与甲甲状状腺腺素素的的合合成成而而浓浓聚聚于于甲甲状状腺腺;59Fe参参与与血血红红蛋蛋白白合合成成而而浓浓集集于于骨骨髓髓;75Se可可被被胰胰腺吸收与利用;腺吸收与利用;18F-FDG参与能量代谢等。参与能量代谢等。3、离离子子交交换换作作用用:99mTc
11、-焦焦磷磷酸酸盐盐用用于于骨骨显显像像,是是因因为为焦焦磷磷酸酸盐盐能能与与骨骨中中PO43-交交换换,实实现现浓浓聚聚而而进行显像的。进行显像的。4 4、简简单单的的弥弥散散和和分分布布:将将放放射射性性药药物物引引入入体体内内某某空空间,可显示该空间的大小和形态。间,可显示该空间的大小和形态。例例如如将将放放射射性性氪氪,氙氙气气弥弥散散至至肺肺泡泡内内,作作为为肺肺功功能能的的显像与测定。显像与测定。5 5、细细胞胞吞吞噬噬和和胞胞饮饮作作用用:肝肝、脾脾、骨骨髓髓的的内内皮皮系系统统具具有有识识别别和和吞吞噬噬外外来来颗颗粒粒的的功功能能,放放射射性性药药物物易易于于集集中于这些器官而
12、显像。中于这些器官而显像。如如脾脾脏脏具具有有吞吞噬噬衰衰老老受受伤伤红红细细胞胞的的功功能能。因因此此,放放射射性标记的受伤红细胞可用于脾脏显像。性标记的受伤红细胞可用于脾脏显像。6 6、毛毛细细血血管管阻阻断断:颗颗粒粒大大于于毛毛细细血血管管直直径径的的放放射射性性大大颗颗粒粒如如99m99mTcTc、131m131mInIn标标记记的的聚聚合合白白蛋蛋白白或或蛋蛋白白微微球球,静静脉脉注注射射后后造造成成暂暂时时性性的的肺肺毛毛细细血血管管均均匀匀性性栓栓塞塞,从从而而用用于于肺肺显显像,颗粒几小时后自行降解。像,颗粒几小时后自行降解。7 7、特特异异导导向向结结合合:根根据据受受体体
13、与与配配基基、抗抗体体与与抗抗原原结结合合具具有有高高特特异异性性,高高亲亲和和性性的的特特点点,用用放放射射性性核核素素标标记记适适当当的的配配体体或或抗抗体体,使使之之导导向向到到含含有有高高密密度度受受体体或或抗抗原原的的靶靶器器官官或靶组织,从而达到显像或治疗的目的。或靶组织,从而达到显像或治疗的目的。如如131131I I标标记记抗抗人人精精浆浆蛋蛋白白抗抗体体用用于于前前列列腺腺癌癌转转移移灶灶的的显显像像等。等。第二节第二节 放射性药物的制备放射性药物的制备生产放射性核素生产放射性核素放射性核素与配体的结合放射性核素与配体的结合合成配体合成配体制备过程制备过程一、放射性核素的生产
14、来源一、放射性核素的生产来源1 1、反应堆生产、反应堆生产 99Mo、125I、131I、32P、14C、3H 等等2 2、加速器生产、加速器生产 11C、13N、15O等等3 3、放射性核素发、放射性核素发生器生产生器生产基本来源次级来源1、核反应堆生产医用放射性核素、核反应堆生产医用放射性核素途径:途径:1)从核燃料的裂变产物中分离提取,如131I等常用核素为235U的裂变产物;2)利用核反应堆强大的中子流轰击各种靶核,吸收中子后的靶核发生核反应,变为不稳定的(放射性的)新核素。这些核反应可分别用符号(n,)、(n,p)、(n,)以及(n,f)表示。优点:优点:能同时辐射多种样品;生产量大
15、;辐射操作相对简单。缺点:缺点:产物多为丰中子核素,通常伴有-衰变,不易于制备诊断用放射性药物;反应产物与靶核大多数属同一元素,化学性质相同,子核和母核的分离较困难,难以得到高比活度的产品。核反应堆生产医用放射性核素核反应堆生产医用放射性核素(n(n,)反应反应 是反应堆生产放射性核素的主要途径是反应堆生产放射性核素的主要途径。特点:周期表中所有元素,除氦以外均能发生(n,)反应,反应单一,放射性杂质少。对靶的形状、厚度要求不是很苛刻,但对靶材料的纯度要求很高,否则会影响产物的放射性纯度;(n,)反应前后的核素互为同位素,进行化学分离较难,产品比活度不高。要提高产品的比活度,需用高通量的反应堆
16、。(n(n,p)p)和(和(n n,)反应)反应 3 3H、2 2P、3535S、4545Ca、5858Co、6464Cu等。核反应堆Nuclear reactor常用核反应堆生产的医用放射性核素常用核反应堆生产的医用放射性核素放射性核素半衰期(1/2)核反应3H12.3y6Li(n,)3H14C5730y14N(n,p)14C32P14.3d31P(n,)32P89Sr50.5d88Sr(n,)89Sr90Mo2.75d98Mo(n,)99Mo235U(n,f)99Mo125I60.1d124Xe(n,)125Xe125I131I8.04d130Te(n,)131Te131I133Xe5.2
17、4d235U(n,f)133Xe186186Re 90.6h Re 90.6h 185185ReRe(n,(n,)186186ReRe153Sm46.7h152Sm(n,)153Sm2、加速器生产医用放射性核素、加速器生产医用放射性核素医用放射性核素的加速器一般为回旋加速器。回旋加速器是通过电流和磁场使带电粒子(如质子p、氘核d及粒子)得到加速轰击,以足够的能量克服原子核势垒,引起不同核反应,生成多种放射性核素。这些核反应分别用(d,p)、(,d)、(,p)、(p,n)表示。医用回旋加速器临床常用加速器生产的放射性核素临床常用加速器生产的放射性核素正电子核素半衰期(T1/2)核反应过程Nitr
18、ogen-1310min16O(p,)13NOxygen-152.1min14N(d,n)15O15N(p,n)15OFluorine-18110min18O(p,n)18F20N(d,)18FGallium-673.26d65Cu(,2n)67GaIndium-1112.80d109Ag(,2n)111In111Cd(p,n)111InIodide-12313.2d124Te(p,2n)123IThallous-20173.2h203Tl(p,n)201Pb201Tl加速器生产的医用放射性核素主要特点加速器生产的医用放射性核素主要特点发射发射+或或射线射线 加速器生产的放射性核素大都是缺中子
19、核素,往往通过+衰变发射正电子,或因电子俘获(EC)发射特征X射线,许多加速器生产的放射性核素发射单能射线。半衰期短半衰期短病人使用时所受辐射剂量小,可以多次作重复检查,污物易处理。但是有些核素的半衰期太短,制备相应的化合物需要特殊的快速化学分离装置,如1111C、1313N、1515O、1818F等均用化学黑盒子(chemical black box)合成所需化合物。比活度高比活度高带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素,可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素。例如Zn(p,xn)6767Ga和1818O+(p,n)1818F等。用途广用途广生产的正电子发射体 1111C、
20、1313N、1515O等,由于它们的稳定同位素是机体的主要组成成分,加上半衰期短、能发射发射+或射线,在生命科学中有着广泛的用途。缺点缺点:水电资源消耗大,靶材料及制靶系统要求高。3、发生器生产医用放射性核素发生器生产医用放射性核素放射性核素发生器放射性核素发生器 是一种定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出衰变产生的较短半衰期的子体放射性核素的一种装置。由于母体和子体之间半衰期的差别,这种分离可以以一定的时间间隔反复多次地进行,直至母体衰变完,就好象母牛可以每天按时挤奶一样。因此放射性核素发生器常被人称为“母牛”。用三氧化二铝作为吸附柱。三氧化二铝对母体核素99Mo有很强的亲和力,子体核素
21、99mTc则几乎不被吸附。用生理盐水淋洗,则99mTc被洗出。钼锝发生器(99Mo-99mTcgenerator)其他来源其他来源从天然物质中提取放射性核素。二、二、配基配基-非放射性的标记物非放射性的标记物非放射性的标记物通常称配体,主要根据诊断和治疗的不同目的设计。如:1.为了使放射性核素较长时间滞留在骨组织中,设计了多种含磷(膦)化合物;2.为了使放射性核素浓聚在肿瘤中,可以制备该肿瘤抗原的单克隆抗体,然后用放射性核素标记该单抗,使之在体内特异性地浓集在该肿瘤中。放射性被标记物(配体)的作用,是携带放射性核素并将其浓集在所希望的靶器官或组织,以达到诊断或治疗的目的。配体的基本要求配体的基
22、本要求 使用剂量在毫克级以下,无毒副作用;能提供至少一个功能团,以便于标记;标记产品体内外稳定性好;易于制成药盒。三、放射性核素与配体的标记方法三、放射性核素与配体的标记方法1、同位素交换法、同位素交换法AX+BX*AX*+BX3、生物合成法、生物合成法2、化学合成法、化学合成法4、络合、络合/螯合法螯合法1同位素交换法同位素交换法(isotope exchange)同位素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物,其反应如下:AX+BX*AX*+BXX和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素;AX为待标记化合物;BX*为放射性同位素
23、的简单化合物。交换反应是可逆反应,可通过调节反应条件(温度、pH等)和加入催化剂以控制反应的进行。常用于放射性碘、磷、硫的标记。2化学合成法化学合成法(chemical synthesis)制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一。其原理与普通的化学合成法十分相似,即应用化学反应将放射性核素的原子“引入”到所需的化合物分子结构中去,不同的是所用原料含有放射性。合成法应用最广的是用11C标记有机化合物。3生物合成法生物合成法(biosynthesis)生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性,将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。本法可合成一些
24、结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。也可利用生物组织中某种特定的酶,促进标记前体物质的合成反应,生成所需的标记产物。但是,用生物合成法得到的标记化合物成分复杂,放射性核素的利用率低。4金属络合法金属络合法目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物,一般采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记,此法即称为金属络合物法。由于鳌合剂的存在,被标记物有可能出现理化和生物学性质的改变,临床应用时要注意。特点特点:标记反应对试剂浓度、标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件值、离
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