心脏毒性乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河 PPT课件.ppt
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1、心脏毒性心脏毒性 乳腺癌用药的担忧中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河徐兵河脉络脉络n重视心脏毒性的重要性重视心脏毒性的重要性n几种常用药物心脏毒性的特点几种常用药物心脏毒性的特点n监测心脏毒性的指标和手段监测心脏毒性的指标和手段Circulation.1993;88:107115.心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的转移性乳腺癌转移性乳腺癌诊诊断断后后1年年存存活活率率CHFCHF比肿瘤还要可怕比肿瘤还要可怕男性男性女性女性诊诊断断后后5年年存存活活率率肿瘤长期存活者存在的问题肿瘤长期存活者存在的问题心脏原因引起的死亡率增高心脏原因引起的死亡率
2、增高8.28.2倍倍长期存活的患者发生长期存活的患者发生心衰心衰的风险性高的风险性高1515倍倍,心血管疾病心血管疾病发生风险高发生风险高1010倍倍N.Engl.J.Med.(2006)355(15):1572-1582.n蒽环类药物蒽环类药物n曲妥单抗曲妥单抗n紫杉烷类紫杉烷类乳腺科常用的具有心脏毒性的药物乳腺科常用的具有心脏毒性的药物蒽环类药物蒽环类药物n柔红霉素(柔红霉素(DNRDNR)n去甲氧柔红霉素(去甲氧柔红霉素(IDAIDA)n盐酸阿霉素(盐酸阿霉素(ADM)ADM)n表阿霉素(表阿霉素(EPIEPI)n阿克拉霉素(阿克拉霉素(ACMACM)n米托蒽醌(米托蒽醌(MITMIT)
3、n吡喃阿霉素(吡喃阿霉素(THPTHP)n脂质体阿霉素脂质体阿霉素n脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素n脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素蒽环类药物的作用机制蒽环类药物的作用机制n嵌入嵌入DNA碱基对之间,干扰转录碱基对之间,干扰转录n抑制抑制DNA多聚酶多聚酶n抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶抑制抑制DNA和和RNA合成合成n产生氧自由基产生氧自由基与心脏毒性相关与心脏毒性相关蒽环类药物心脏毒性特点蒽环类药物心脏毒性特点心脏毒性类心脏毒性类型型发病时间发病时间临床表现临床表现急性急性 开始开始几天几天-几周几周 心电图变化心电图变化(ST,QT)(ST,QT)心律失常心律失常慢性慢性 几周几周-
4、几月几月 剂量相关剂量相关,慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭 后遗症后遗症几年几年药物累积剂量和用药次数药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭相关的心力衰竭,传导障碍传导障碍,延迟的心功能障碍延迟的心功能障碍远期心脏毒性不容忽视特点特点1 1:要重视晚期心脏毒性:要重视晚期心脏毒性给予蒽环早期即产生心脏毒性给予蒽环早期即产生心脏毒性n蒽环类药物治疗后前几年中超过蒽环类药物治疗后前几年中超过50%50%患者发患者发生左心室结构和功能亚临床变异生左心室结构和功能亚临床变异,如后负荷如后负荷增加或收缩能力下降增加或收缩能力下降.n大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏大多数患者在蒽环类给药后很快发
5、生了心脏损害损害,而且随着时间的延长损害越明显。而且随着时间的延长损害越明显。N.Engl.J.Med.(1991)324(12):808-815.J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现n低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险,原因是不同人低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险,原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对因此实际上并没有一个绝对的安全剂量的安全剂量n病病人人对对蒽蒽环环类类毒毒性性的的易易感感性性不不同同可可能能与与代代谢谢蒽蒽环环类类药药物
6、物有有关关的的基基因因在在患患者者中中是是不不同同的的有有关关(有的患者即使不给予任何心脏保护剂ADM达到1000mg/m2也没有症状,而有的患者EPI仅仅40mg/m2就出现了明显的心衰)Crit.Rev.Oncol/Hematol.(2005)54(3):171-196.晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关n随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强n患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性的大小。的大小。n累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出
7、现的晚期心脏毒性的晚期心脏毒性.Circulation(1997)96:2641-2648.JCO,1996:14(12)12-31 生存愈久心脏毒性表现愈明显生存愈久心脏毒性表现愈明显关注心脏毒性,不要忽视儿童群体关注心脏毒性,不要忽视儿童群体n儿童患者更应关注晚期心脏毒性(儿童患者更应关注晚期心脏毒性(存活周期长,心脏容易受损)J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡心室壁逐渐变薄心室壁逐渐变薄心肌逐渐变厚心肌逐渐变厚生长生长肥厚和扩张型心肌病肥厚和扩张型心肌病成年后成年后高风险人群预防心脏毒性更有必要高风险人群预防心脏毒性更有必要n
8、年年 龄:龄:70y 70yn恶性肿瘤浸润心包恶性肿瘤浸润心包n胸部放射线照射胸部放射线照射n合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXTPTX,TXT等等n非非-美州后裔美州后裔,女性和女性和2121三体三体.n其它还包括高血压其它还包括高血压,缺血缺血,心肌及心瓣膜病心肌及心瓣膜病,药物高敏性药物高敏性以及与糖尿病以及与糖尿病,肥胖肥胖,肾功能衰竭肾功能衰竭,肺疾病肺疾病,内分泌疾病和内分泌疾病和电介质电介质代谢紊乱代谢紊乱,败血症败血症,感染及妊娠共同发病的感染及妊娠共同发病的.蒽环类药物心脏毒性发生机制蒽环类药物心脏毒性发生机制心脏具有易感性心
9、脏具有易感性n 需要高能量维持需要高能量维持n 高线粒体密度高线粒体密度-自由基产生的地方n 高心磷脂浓度高心磷脂浓度自由基容易与之结合n 缺乏抗氧化酶缺乏抗氧化酶n 如如SODSOD酶和谷胱甘肽酶等酶和谷胱甘肽酶等 ATP、GTP生成生成 干扰干扰Ca+转运转运 膜结构改变膜结构改变 酶活性改变酶活性改变自由基自由基线粒体损伤线粒体损伤自由基是心脏损伤的罪魁祸首自由基是心脏损伤的罪魁祸首自由铁离子让自由基产生如虎添翼自由铁离子让自由基产生如虎添翼蒽环类蒽环类自由基(自由基(OH)线粒体损伤线粒体损伤Fe3+蒽环类蒽环类Fe3+Fe3+蒽环类蒽环类线线粒粒体体细胞浆细胞浆启动凋亡启动凋亡信号信
10、号坏死坏死紫杉醇紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷类药物紫杉烷类药物心律失常心律失常 无症状心动过缓,心脏骤停,心房和心室过速无症状心动过缓,心脏骤停,心房和心室过速心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死 发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人JCO 1991,9:1704-1712Cancer Res 1993,53:523-527紫杉醇心脏毒性特点紫杉醇心脏毒性特点多西他赛心脏毒性特点多西他赛心脏毒性特点n传导障碍传导障碍n心血管塌陷心血管塌陷n心绞痛心绞痛JCO 1991,9:1704-1712Cancer Res 1993,53:523-527紫杉类与蒽环
11、类合用增加了心脏毒性紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性n紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因因此增加了蒽环的心脏毒性此增加了蒽环的心脏毒性n合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积剂量要降低剂量要降低 ADM ADM不能超过不能超过360mg/m2,360mg/m2,且需要先给与且需要先给与ADMADM EPI EPI不能超过不能超过990mg/m2990mg/m2Clin Cancer Res 2002;8:3360-8;J Clin Oncol 1999;17:3596-602Int J Cancer 2001;93:139-141
12、多西他赛合并蒽环类药物多西他赛合并蒽环类药物n多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征,力学特征,n没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生类药物相关性的心肌病的发生 曲妥单抗的心脏毒性曲妥单抗的心脏毒性曲妥单抗的药理和作用机制曲妥单抗的药理和作用机制n重组的重组的DNADNA源性的选择性绑定在源性的选择性绑定在HER2HER2蛋白蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体的细胞外部分的人类单克隆抗体n通过抑制通过抑制HER2HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路增殖相关的信号传
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