治疗肿瘤中药的药效学研究课件.ppt
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1、治疗肿瘤中药的药效学研究的设计和方法实验设计的中医学基础 恶性肿瘤属中医“积聚” 、 “恶肿”、 “癌”、“岩”等范畴。 病因系正气虚弱、气滞血瘀、客邪留滞、邪毒积聚、蕴郁成块所致。 肿瘤是基因病,长期、多因素造成的分阶段的过程。 外界致病因素:致癌物质亚硝酸铵、黄曲霉素、烷化剂(溴乙啶,EB,该试剂具有强烈致癌作用,用时要小心) 内在因素机体对肿瘤的反应(肿瘤免疫) 肿瘤患者随着病程的发展和病情的恶化,往往伴有免疫功能的下降。 由于邪气可踞于脏腑、经脉、肌肤等不同部位,而有茧唇、翻花、伏梁等称谓;由于邪正相搏消长,又呈现不同的证型变化。因此,中医治疗恶性肿瘤的治则,有扶正培本法、活血化瘀法、
2、软坚散结法、化痰祛湿法、清热解毒法、疏肝理气法、通经活络法、以毒攻毒法等。 目前,抗癌中药大体上有四方面的作用: (1)抑杀肿瘤细胞的祛邪作用; (2)调整机体免疫功能等抗癌潜能的扶正作用; (3)提高手术、放疗、化疗等效果的增敏作用; (4)降低其他治疗方法(放疗、化疗)毒副反应的减毒作用 凡具有显著祛邪作用的,可称为抗癌药;若祛邪作用较弱或不明显,但具有(2)、(3)、或(4)等方面作用的,可称为抗癌辅助药。 抗癌药-具有明显抑杀肿瘤细胞作用; 抗癌辅助药-抑杀肿瘤细胞作用较弱或作用不明显,但具有免疫调整作用,或增效作用,或减毒作用。主要药效学研究 1、祛邪作用 2、扶正作用 3、增效作用
3、 4、减毒作用祛邪作用(1)对动物移植性肿瘤的抑制作用(2)对肿瘤细胞体外生长的抑制作用(3)人体肿瘤的裸鼠移植试验(4)对动物自发性肿瘤或诱发性肿瘤的抑制试验。 新药的祛邪作用应在上述四项试验之一中得到确认。1、对动物移植性肿瘤的抑制作用p选择二种或二种以上的小鼠、大鼠或兔的移植性肿瘤,作实验治疗。p以实体型肿瘤观察瘤重生长抑制率,以腹水型肿瘤或白血病观察生命延长率。p观察瘤重抑制率,要求对照组瘤重均值在小鼠不得低于1克;实验治疗组动物平均体重下降(给药前后自身比较)不得超过15;动物死亡数不得超过20;瘤重抑制率在30以上,与对照组有显著性差异。p观察生命延长率,同途径给药(腹水型肿瘤腹腔
4、给药)应在75以上;异途径给药应在50以上;对照组20动物存活时间不得超过4周。p癌株选择应尽量考虑与临床拟治肿瘤的性质、部位等相近似,如拟治肝癌,可首选用肝癌瘤株等,p给药途径应与临床一致,并设二个或二个以上剂量组。p对每一种癌株的实验治疗应重复三批。2、对肿瘤细胞体外生长的抑制作用 选择二种以上肿瘤细胞株作体外培养,用五个或五个以上不同浓度,观察药物对细胞形态、细胞膜功能、集落形成能力、瘤细胞代谢或核酸蛋白质前体掺入的影响。进行本试验时,(1)加入培养液中的所试药物应是在临床试验中直接与肿瘤组织接触的药物;(2)培养液中的药物浓度应是人体血液或肿瘤组织间液中能达到的浓度;(3)连续重复三次
5、试验有效。化合物体外抗肿瘤活性的研究 采用MTT法、光学显微镜、透射电子显微镜及流式细胞仪等方法,观察了化合物,对Hela细胞的活力、形态学及生长周期等方面影响3、人体肿瘤的裸鼠移植试验 裸鼠需放置在水平式空气层流净化室内繁殖饲养,室温(252),相对湿度40%60%,一般为BABLB/C裸小鼠,鼠龄6 8周。 实验用裸鼠放置在带有过滤笼罩的透明笼内饲养。供裸鼠使用的笼具、饮水及饲料均需高压消毒处理,全部实验过程应达到SPF(specific pathage free,无特定病原体)级 裸鼠尤其适合于肿瘤转移的研究 肿瘤加荧光标记,可时时跟踪肿瘤的转移情况。4、对动物自发性肿瘤或诱发性肿瘤的抑
6、制试验 实验动物种群中不经有意识的人工实验处置而自然发生的一类肿瘤称之为自发性肿瘤。 自发性肿瘤发生的类型和发病率可随实验动物的种属、品系及类型的不同而各有差异。 肿瘤实验研究中,一般应当选用高发病率的实验动物肿瘤模型作为研究对象,否则就无法进行研究。当然,低发病率的肿瘤模型也有一定用处,可以用它作为对照。肿瘤实验研究中选用自发性肿瘤型为对象进行研究有一定优点:u首先是自发性肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似,有利于将动物实验结果推用到人;u其次是这一类肿瘤发生的条件比较自然,有可能通过细致观察和统计分析而发现原来没有发现的环境的或其它的致癌因素,可以着重观察遗传因素在肿瘤
7、发生上的作用。 自发肿瘤多数为病毒性,如C3H小鼠出生后有高的乳腺癌发生率,A系小鼠出生18个月内有90%的肺癌发生率,AK和C57小鼠有高的白血病发生率等等,这些肿瘤多发生于体表部位或易为目前体检新发现的部位。 当前新药研究中自发瘤模型应用最多的小鼠自发乳癌,常用高自发率的C3H小鼠或BALB/C雌鼠与DBA/2雄鼠杂交的第一代CD2F小鼠(自发乳癌),它们于生后10个半月可摸到肿瘤,而后生存2035天死亡,大量繁殖此类小鼠,自发瘤可高达70%。一般于摸到肿瘤块后分组给药,观察其平均生存时间的延长率来评价药物的疗效。 但应用自发性肿瘤模型也存在一些缺点:u肿瘤的发生情况可能参差不齐,不可能在
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