肾上腺皮质激素.ppt课件.ppt
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1、 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS激素?激素?激素有什么作用?激素有什么作用?肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 整合机体稳态整合机体稳态 调节新陈代谢调节新陈代谢 维持生长发育维持生长发育 维持生殖过程维持生殖过程胺类胺类蛋白质和多肽类蛋白质和多肽类 脂类脂类类固醇(甾体)激素类固醇(甾体)激素廿烷酸廿烷酸糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素 概述概述 球状带球状带 盐皮质激素盐皮质激素: 醛固酮醛固酮 (15%) mineralocorticoids : aldosterone 束状带束状带 糖皮质激素糖皮质激素: 氢化可的松、氢化可的松、
2、 可的松可的松 (78%) g1ucocorticoids: hydrocortisone cortisone 网状带网状带 性激素性激素 (7%) sex hormones 髓质髓质: 肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺皮质激素皮质激素的生理来源的生理来源促皮质激素释放激素(促皮质激素释放激素(CRH)促肾上腺皮质激素(促肾上腺皮质激素(ACTH )下丘脑下丘脑肾上腺肾上腺垂体前叶垂体前叶肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的分分泌泌调调节节应激应激GCGCACTH 一正常分泌的昼夜规律:正常分泌的昼夜规律:最高:早晨最高:早晨 810时时最低:午夜最低:午夜1212时时氢化
3、可的松分泌量:氢化可的松分泌量:20mg/d 应激:应激:200300mg/dmg/d生理分泌节律生理分泌节律-日周期节律波动日周期节律波动基本结构为甾核,基本结构为甾核, C C3的酮基,的酮基, C C45的双键,的双键, C C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团需基团 肾上腺肾上腺皮质激素皮质激素的基本结构的基本结构A AB BD DC CD DC CB BA AC C17上有羟基,上有羟基,C C11上有氧或羟基上有氧或羟基, , 对糖代谢的对糖代谢的影响及抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱影响及抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱21糖糖皮质激素
4、皮质激素的化学结的化学结构构C C1717上无羟基,上无羟基,C C1111上无氧或有氧与上无氧或有氧与C C1818相联相联对水盐代谢有较强的作用,而对糖代谢的作用很弱对水盐代谢有较强的作用,而对糖代谢的作用很弱盐盐皮质激素皮质激素的化学结的化学结构构A AB BC CD DD DB BA AC CC C1-21-2引入双键、引入双键、C C9 9引入引入-F-F,C C1616引入引入-CH-CH3 3或或- -OHOH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱糖糖皮质激素皮质激素的结构改的结构改造造根据来源不同:根据来源不同: 天然天然 可的松、氢化可的松可的松、氢
5、化可的松 人工合成人工合成根据半效期长短不同:根据半效期长短不同: 短效:氢化可的松,可的松等短效:氢化可的松,可的松等(半效期(半效期12h12h) 中效:泼尼松,曲安西龙等中效:泼尼松,曲安西龙等(半效期(半效期121236h36h) 长效:倍他米松,地塞米松长效:倍他米松,地塞米松(半效期(半效期36h36h) 第一节第一节 糖糖皮质激素皮质激素 分类分类吸收:吸收:P.OP.O、注射均有效,、注射均有效,P.OP.O作用可维持作用可维持 8-12h8-12h分布:分布:90%90%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合80%80%与皮质激素运载蛋白(与皮质激素运载蛋白(CBGCBG)结合)结合1
6、0%10%与白蛋白结合与白蛋白结合肝、肾功能肝、肾功能 游离型游离型 易致不良反应易致不良反应代谢:肝代谢:肝可的松可的松泼尼松泼尼松肝肝氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙起效起效与酶诱导剂合用时需加大与酶诱导剂合用时需加大GC用量用量排泄:肾排泄:肾肝功障碍者不宜用肝功障碍者不宜用可的可的松和泼尼松,松和泼尼松,可用可用氢化氢化可的松可的松和和泼尼松龙泼尼松龙体内过程体内过程雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高,游 离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少,游离型 皮质激素增多表表1 1 常用糖皮质激素类药物的比较常用糖皮质激素类药物的比较 糖皮质激素类药物,作用与剂
7、量密切相关 在生理剂量下在生理剂量下主要影响物质代谢过程 超生理剂量下超生理剂量下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的药理作用,但超生理剂量会 对机体造成许多不良反应,这是由于其 对机体物质代谢的影响造成的。药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制一、一、生理效应与对物质代谢的影响生理效应与对物质代谢的影响二、允许作用二、允许作用三、抗炎作用三、抗炎作用四、免疫抑制与抗过敏作用四、免疫抑制与抗过敏作用五、抗休克作用五、抗休克作用六、其他作用六、其他作用一、一、生理效应与对物质代谢的影响生理效应与对物质代谢的影响1 1、糖代谢:、糖代谢: 血糖血糖 糖原异生糖原异生 GSGS的分解
8、的分解 血糖血糖 组织对组织对GSGS的利用的利用长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向2 2、蛋白质代谢:分解、蛋白质代谢:分解 合成合成 皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 蛋白质合成蛋白质合成 负氮平衡负氮平衡生长减慢、消瘦、皮肤变薄、淋巴 组织萎缩、伤口愈合延缓等3 3、脂肪代谢:分解、脂肪代谢:分解 合成合成 短期无明显影响,长期大剂量使用可激活脂酶,短期无明显影响,长期大剂量使用可激活脂酶, 促使皮下脂肪分解、重新分布,血浆胆固醇促使皮下脂肪分解、重新分布,血浆胆固醇4 4、核酸代谢:影响敏感组织中的核酸代谢、核酸代谢:影响敏感组织中的核酸代谢 可诱导
9、某种特殊的可诱导某种特殊的mRNmRN合成,表达出抑制细胞膜转运合成,表达出抑制细胞膜转运 功能的蛋白质,从而使细胞合成代谢功能的蛋白质,从而使细胞合成代谢分解代谢分解代谢5 5、水和电解质代谢:、水和电解质代谢: 影响较弱,但也有一定保钠排钾作用。影响较弱,但也有一定保钠排钾作用。 长期大量应用形成向心性肥胖二、允许作用二、允许作用(permissive action):):GC对有些组织细胞虽无直接效应,但可给其他激素发挥作用创造有利条件,称为允许作用 如 儿茶酚胺的血管收缩作用 胰高血糖素的升血糖作用超生理剂量(大剂量)下,GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应特
10、点: 作用强大 抑制各种原因炎症 抑制炎症不同阶段三、抗炎作用三、抗炎作用(最主要、最重要)(最主要、最重要)炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成,防止粘连和瘢痕形成炎症表现炎症表现早期:血管舒张血浆外渗组织水肿WBC募集红、肿、热、痛功能障碍晚期:纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合炎症是机体对各种刺激(物理、化学、生物、免疫等)产生的一种防御反应,可有多种表现。炎症介质:细胞活化炎症介质:细胞活化, ,血管扩张血管扩张, ,渗出渗出 急性炎症急性炎症 白三稀(LT) 前列腺素(PG) 缓激肽 血小板活化因子(PAF) NO 细胞因子:决定炎症性质与持续时间细胞因子
11、:决定炎症性质与持续时间 慢性炎症慢性炎症 白介素1(IL-1) 肿瘤坏死因子(TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) IL-3,4,5,6,8GC对急性炎症的抑制作用对急性炎症的抑制作用-诱导脂皮素的合成,从而抑制PLA2的活性,减 少PGs、LTs的生成;稳定肥大细胞膜,减少组胺 5-HT、多种蛋白酶等炎性介质的释放-如IL-1、IL-6、TNF、IFN等,这些细胞因子对中 性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用 -诱导血管皮素的生成;血管皮素可降低血管内皮细 胞的通透性;抑制NOS活性从而抑制NO的合成(NO可 使血管内皮细胞的通透性升高,参与自由基反应, 产生多种毒性代谢产物
12、)GC对慢性炎症的抑制作用对慢性炎症的抑制作用-抑制成纤维细胞DNA的合成-减少胶原和粘多糖的合成-减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织 的生成-诱导炎性细胞凋亡GCS的抗炎作用是以降低的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的。使机体抵抗力为代价的。使用前应用足量的抗生素。用前应用足量的抗生素。因为蛋白质是组因为蛋白质是组织创伤修复的主织创伤修复的主要因素要因素n基因效应经典甾体激素作用原理:糖皮质激素受体介导. GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后,影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。抗炎作用机制抗炎作用机制GCS+GR(GCS+GR(胞质中胞质中)复合体复合体胞核胞核与与GREGRE结合
13、结合改改变功能蛋白合成变功能蛋白合成效应效应皮质激素作用机制皮质激素作用机制基因效应基因效应GR:有有GR 和和GR 两种亚型两种亚型nGR和GR的区别在于羧基端激 素结合域不同nGR活化后产生经典的激素效应nGR不具备与激素结合的能力,作 为GR拮抗体而起作用。对 激 素 不 敏感 的 哮 喘 病人可见GR表达ZnZn激素结合区激素结合区DNADNA结合区结合区免疫原区免疫原区HSP90HSP90等结合区等结合区NC糖皮质激素受体GR示意图激素结合区:可与激素特异性结合DNA结合区:能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点(GC反 应成分,GRE或nGRE)与之结合,产生效应免疫原区:可能
14、与特异基因的转录有关组成组成-两个分子的热休克蛋白 (Hsp90和Hsp70); -抑制性蛋白作用作用-维持受体的折叠状态, 利于GC与GR结合; -避免GR未活化时与靶基 因DNA发生反应GRGR未活化时与大分子蛋白质复合物结合未活化时与大分子蛋白质复合物结合CBGCBG:皮质激素转运球蛋白;:皮质激素转运球蛋白;S S:糖皮质激素:糖皮质激素 ;R R:糖皮质激素受体;:糖皮质激素受体;R R* *:激活的糖皮质激素受体;:激活的糖皮质激素受体; HSPHSP:热休克蛋白;:热休克蛋白;IPIP:免疫亲和素:免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素激素- -受体受体 二
15、聚体(激活二聚体(激活)R*R*DNAGRE转录复合体转录复合体(RNARNA聚合酶等)聚合酶等)pre- mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑(不稳定)(不稳定)CBGIPIPSSIPSSS SS糖皮质激素(糖皮质激素(GCSGCS)基本作用模式)基本作用模式 诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表达-负性影响GCs基因效应抗炎具体表现为基因效应抗炎具体表现为n对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响n抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响n诱导炎症细胞凋亡PLA2一GCS脂皮
16、素花生四烯酸LTPGPAF 炎症反应磷脂COXLOn特点:特点: 起效迅速,对转录和蛋白质合成抑制药不敏感。n表现:表现: - -对ACTH负反馈机制 - -抗过敏作用n快速效应的可能机制:快速效应的可能机制: -非基因的生化效应:细胞能量代谢的直接影响 - -细胞膜类固醇受体 - -细胞质受体的受体外成分介导的信号通路:HSP90 进一步激活某些信号传导通路。快速反应:包括非基因的受体介导效应和生化效应快速反应:包括非基因的受体介导效应和生化效应 受体外成分介导受体外成分介导的信号通路的信号通路快速效应快速效应GC抗炎作用机制总结抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,
17、使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.四、免疫抑制与抗过敏作用四、免疫抑制与抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞抗原抗原B细胞细胞T细胞细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞浆细胞浆细胞致敏小淋巴细致敏小淋巴细胞胞抗体抗体体液体液免疫免疫抗原抗原抗原抗原细胞细胞免疫免疫补体补体抗原破坏抗原破坏直接杀伤直接杀伤释放
18、淋巴毒素释放淋巴毒素炎症因子炎症因子抗原所在细胞破坏抗原所在细胞破坏异体器官移植的排斥异体器官移植的排斥反应反应GCsGCs对免疫应答反应基本过程的影响对免疫应答反应基本过程的影响一GCs一GCs一GCs一GCs(小小)一GCs(大)(大)感应阶段感应阶段增殖分化增殖分化 阶阶 段段效应效应 阶阶 段段机制:诱导淋巴细胞DNA降解影响淋巴细胞的物质代谢诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性1、免疫抑制作用免疫抑制作用仅在淋巴组织中,具有GC特异性减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运,抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的合成,减少ATP生成量。NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。G
19、CS可抑制NF-B与DNA的结合,阻断其调控作用;另外通过增加NF-B抑制蛋白IB基因转录,抑制NF-B活性。减轻过敏症状2 2、抗过敏作用、抗过敏作用-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫, 大剂量抑制体液免疫,种属差异n大剂量的GC已广泛用于各种严重休克,特别是感染中毒性休克的治疗。五、抗休克作用五、抗休克作用休克发生时的血流动力学过程休克发生时的血流动力学过程 毒素毒素血管痉挛血管痉挛心肌收缩力心肌收缩力微循环微循环血流动力学紊乱血流动力学紊乱休克休克溶酶体膜破裂溶酶体膜破裂心肌抑制因子心肌抑制因子MDFMDF缩血管活性物质缩血管活性物质GCGC抗休克作用机制抗休克作用机制毒素血
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