临床科研设计.ppt
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1、慢性乙型肝炎的治疗,中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例
2、HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率
3、 (%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8
4、 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度(HAI),在未经抗病毒治疗患者中,HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中, HAI与HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319
5、.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml);ALT 2ULN 如用干扰素治疗,ALT应10ULN, 血总胆红素水平应2ULN;ALT 2 ULN 肝组织学:Knodell HAI 4, 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注
6、意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,抗病毒治疗应答,单项应答时间顺序应答联合应答,(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response):指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降2 log102血清学应答 (serological response):HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答 (biochemical response):指血清ALT和AST恢复正常4组织学应答 (histological response):
7、指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答2治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗结束时应答。3持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发4维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常,抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答5反弹 (breakthro
8、ugh): 达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高有时也指ALT和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,(三)联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA 检
9、测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA检测不出 (PCR法)2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA 105 拷贝/ml,但无HBeAg血清学转换3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素聚乙二醇干扰素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%
10、,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次, 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例,患者 (%),12%,Di Bisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,白种人,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overallr
11、ange,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亚洲人,12%,Thomas5,33%,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝,HBV DNA -,n ALT,两者
12、都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229Lampertico et al, Hepatology 1
13、997; 26(6):1621-25,患者%,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,Adapted from Papath
14、eodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗,持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗,非持续应答,SR与未SR相比,P=0.027SR者与未SR者相比,P=0.019 SR与未SR相比,P=0.048SR者比未治疗者相比,P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg
15、 消失后,可出现 HBsAg 血清学转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,聚乙二醇干扰素Pegylated Interferons,PEG (40kD) IFN -2a (PEGASYS )PEG (12kD) IFN -2b (PEG-Intron )(乙型肝炎适应证尚未获批),25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率
16、(%),HBeAg转阴率,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,12%,28%,24%,获得应答的病人* (%),PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,4.5 MIU IFN-2a,180gPEG-IFN -2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,*治疗结束后24周,HBeAg消失、HBV DNA低于105,并且ALT恢复正常,Cooksley et al. JVH 2003,PEG-IFN
17、 -2a治疗48周,停药24周结果,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,32%,22%,HBV DNA 5倍,PEG-IFN-2a + 安慰剂,PEG-IFN-2a +拉米夫定,拉米夫定,Lau et al. NEJM 2005.352;26:2682-95.,24/58,25/67,13/47,P
18、EG-IFN -2a和普通干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝比较,Patients with HBeAg seroconversion (%),ALT正常,59%,HBV DNA转阴,43%,28%,29%,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN,IFN,59%,44%,ALT复常(%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,H
19、BV DNA20,000拷贝/毫升 (%),177,179,181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后24周 (第72周),治疗48周,停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性乙肝1年获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制,获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者可维持HBV DNA的长期抑制 (至停药后2年),100,000 cp/mL,10,000 cp/mL,
20、周数,HBV DNA中位水平 (log10 cp/mL),治疗期,随访期,长期随访,2,3,4,5,6,7,8,9,-4,0,12,24,36,48,60,72,84,100,114,128,140,152,*ALT normalisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatment,Marcellin et al. EASL 2006 poster,筛选期,PEG-IFN -2a治疗获得应答*的患者可提高HBsAg血清转换率,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*
21、HBeAg阳性乙肝:HBeAg血清转换; HBeAg阴性乙肝:HBV DNA和ALT联合应答,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50,PEG-IFN 2b (n=136),PEG-IFN 2b + LAM (n=130),%,22%,25%,P=0.52,78 周随访结束,29%,29%,P=0.92,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN -2b治疗52周,随访26周,HBeAg血清转换率,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平HBV DNA 2108 拷贝ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并
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