2022年社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础 .pdf
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1、1 / 7 社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础上海复旦大学附属中山医院/ 复旦大学呼吸病研究所陈雪华社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia, CAP)依然是危害人们身体健康的常见病和多发病,在美国每年有560 万的病人,其中110 万病人需要住院,是第六位的死亡原因,是第一位的感染性疾病死因,尽管在非住院病人的死亡率的低于1%5% ,但在住院病人,死亡率上升到8%13% ,而在 ICU 病人则高达到40% ,由此造成的巨大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据,估计和上述数据差距不远。社区获得性肺炎的抗菌药物治疗,在病
2、原学明确以前,一般都以经验性治疗为主,目前欧美各国和我国都有 CAP的治疗指南作为指导,但抗菌药物的选择有它的理论和实践基础。一治疗 CAP需考虑的问题1 需兼顾的病原体尽管真菌、结核分枝杆菌、病毒、寄生虫都可以是CAP的病原体,但一般来说特殊病原体引起的肺炎均以病原体命名,一般意义上的CAP主要是指细菌性肺炎。引起CAP的病原体,40%50% 病原体不明。在门诊治疗的病人中所有痰培养阳性者肺炎链球菌占9% 20% ,其次为 流感 嗜血杆菌和卡他莫拉菌,在所有监测血清学的病人中肺炎支原体占13% 37% 、肺炎衣原体占17% 、嗜肺军团菌占0.7% 13% ;住院但不入ICU 的病人,肺炎链球
3、菌占2060% ,流感嗜血杆菌310% ,其次为金黄色葡萄球菌、GNB 肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒10% ;入 ICU 病人主要病原体仍然是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌,其次为金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和假单胞菌。所有CAP中最主要的病原体是肺炎链球菌,任何病原体不明肺炎的治疗必须考虑到肺炎链球菌的可能,其次不典型病原体的感染要充分考虑,目前认为不典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌在CAP病原中占据重要地位,这些非典型病原体有1/3 1/2 与作为 CAP主要病原体的肺炎链球菌合并存在,并加重肺炎链球菌肺炎的临床病情,尤其多见于肺炎衣原体
4、,北美的专家强调即使痰培养分离到肺炎链球菌,在治疗上也必须兼顾非典型病原体。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也是CAP需兼顾的病原体,特别是合并COPD 基础疾病者。北美 CAP指南:经验性抗菌药物选用基本的原则:就是必须同时覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。在覆盖上述病原体的基础上,再根据基础疾病和危险因素考虑其他病原体的可能。2 病原体的耐药问题肺炎链球菌对青霉素的耐药是通过改变青霉素结合蛋白(PBP ),导致PBP和青霉素亲和力低下而耐药,按其耐药程度分为耐药肺炎链球菌(penicillin-resistant S.pneumoniae ,精选学习资料
5、 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页,共 7 页2 / 7 PRSP )和中度耐药肺炎链球菌(penicillin-intermediate S.pneumoniae, PISP ),由于作用机制相近,因此耐药肺炎链球菌影响到对其它 内酰胺类的敏感性,但三代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟对PISP 和对大部分PRSP敏感,但对高耐 (MIC4g/ml) 菌株需用万古霉素等对革兰阳性菌抗菌活性更强的药物。PRSP在全球的分布有地域性,可能与不同地区的抗生素用药习惯有一定的关系,根据最近的全球PROTEKT 耐药性资料,在美国PRSP为30% ,其中
6、半数显示对阿莫西林耐药,同样在北美的加拿大PRSP 只有 9.7%,但在南非PRSP超过 50% ,其中 24% 对阿莫西林耐药,中国周边地位PRSP都超过 50% ,如台湾58.4%、香港60.8%、韩国 61% ,而对阿莫西林的耐药率分别为9.5%、12.2%和 30.1%。国内肺炎链球菌对青霉素的耐药率稍低,几大城市最近的监测表明肺炎链球菌对青霉素耐药的比例为22.7%。中度耐药的比例为22.7%,合计对青霉素不敏感的比例也将近50% 。欧洲的PRSP 相对较低,特别是在北欧,但在西班牙高达17.2%,在法国为10.2%。不仅仅肺炎链球菌对青霉素耐药,其它如药物如大环内酯类、四环素类和复
7、方新诺明(TMP-SMX )也出现耐药。大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)对肺炎链球菌的耐药机制为由erm B 介导的 23SrRNA靶位甲基化引起的高水平耐药和由mef A 介导的泵出机制造成的低水平耐药,在美国 32.5%的红霉素对肺炎链球菌的耐药主要是泵出机制,但墨西哥 25.8%、南非 52.7%、香港 77.0%、日本 80.4%、台湾 90.5%的耐药主要是有核糖体甲基化引起的高水平耐药。在韩国和南非还发现有两种机制同时存在的高耐药菌株。在欧洲,法国大环内酯类的耐药率也高达60.6%、希腊 48.6%、意大利为35.6%,其耐药的机制也主要为核糖体靶位改变。国内的资料也显示肺
8、炎链球菌对大环内酯类的耐药率在70% 以上, 部分地区的资料显示80% 菌株的耐药机制为高水平的核糖体靶位改变。四环素也同样出现高水平的耐药,在台湾的资料表明其肺炎链球菌对四环素的耐药高达95% ,在日本、北美和欧洲也同样显示普遍的耐药。TMP-SMX 在全球的整体耐药率超过30% ,大部分地位的耐药率超过50% 。肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、四环素类、TMP-SMX 的耐药可以同时出现,如果出现三种不同类别药物的耐药,则为多耐药肺炎链球菌,在香港、台湾和韩国50% 的耐药菌同时耐红霉素、四环素和TMP-SMX ,而在南非、法国、西班牙、希腊则超过15% 。相对而言,肺炎链球菌对呼吸氟喹诺
9、酮类的耐药率是比较低的,全球耐药性监测表明肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在绝大多数国家为02.1%,即使是青霉素耐药的菌株,对左氧氟沙星一般也保持敏感,表1 显示 2002 年美国 CDC 的资料,对青霉素耐药的菌株阿莫西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢呋辛都显示比较高的耐药率,唯有左氧氟沙星保持很好的敏感性。例外的是香港10% 的耐药率,分子流行病学的检查表明主要是由于西班牙23-F 耐药肺炎链球菌株的流行。表 1 抗菌药物对耐药肺炎链球菌对抗菌活性(2002 年美国 CDC )抗生素所有菌株n=3418 %的耐药率按照对青霉素的敏感性分布的菌株精选学习资料 - - - - - - - -
10、 - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页,共 7 页3 / 7 敏感MIC 0.1 g/mln=2555 中介MIC0.1 1g/mln=331 耐药MIC 2g/mln=532 阿莫西林 7.5 0 0.3 47.7 四环素 7.5 2.2 22.1 23.9 红霉素 19.5 2.2 22.1 23.9 克林霉素 4.0 1.0 12.7 13.0 头孢呋辛酯 20.6 0.1 39.6 100 头孢噻肟 5.7 0 1.8 35.0 左氧氟沙星 0.7 0.5 1.2 1.7 多因素回归分析表明肺炎链球菌耐药的危险因素是:?年龄 65 岁?近 3 个月接受过内酰胺类抗生素
11、?免疫抑制性疾病(包括糖皮质激素治疗)?多种内科疾病并存?暴露于儿童日间护理中心流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率目前已经达到30% 以上,卡他莫拉菌产 内酰胺酶的菌株也高达 70% 90% ,流感嗜血杆菌和莫拉卡他菌对- 内酰胺类的耐药一般是由于产广谱的 - 内酰胺酶TEM-1造成的,酶的抑制剂可以对抗TEM-1引起的耐药,因此- 内酰胺类联合酶抑制剂的复合制剂、代头孢菌素和喹诺酮类可以用于治疗产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。结论:如果考虑为肺炎链球菌耐药,青霉素和大环内酯类一般不予考虑,可以考虑的药物为第二、三代头孢菌素和呼吸氟喹诺酮。3. 药动学和药效学上的考虑抗菌药物在体内通过感染部位药物组
12、织浓度对细菌起作用,因此除了考虑药物的血清浓度和药物体外对细菌的最低抑菌浓度(MIC),还必须考虑药物渗入支气管粘膜、肺上皮细胞衬液及肺组织内药物浓度,而药物渗透性与药物的分子量大小及溶解度有关。在呼吸道组织中浓度较高的药物有:大环内酯类、氟喹诺酮类、甲氧苄啶(TMP )、氯霉素、甲硝唑、利福平、半合成青霉素。其中新大环内酯类的阿奇霉素和克拉霉素,其在肺组织中的浓度可超过同期血浓度的几十倍,呼吸氟喹诺酮的支气管粘膜和肺泡吞噬细胞的浓度也远远大于血浓度。 而 内酰胺类 (主要为青霉素和头孢菌素)是通过弥散进入支气管和肺组织中,精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - -
13、 - - - - -第 3 页,共 7 页4 / 7 其痰液或支气管分泌物中的浓度远较血药浓度为低,一般仅为后者的1% 10% ,在较大剂量和炎症情况下渗入肺组织的浓度才能达到有效浓度。按照药物的杀菌作用,目前把抗菌药物分成时间依赖型和浓度依赖型,前者主要是 内酰胺类,后者主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类类。时间依赖型抗菌药物其抗菌疗效主要决定于药物血清浓度超过MIC的时间,也就是TMIC,对呼吸道感染而言,一般需在24h 内的TMIC时间超过40% 50% 。除头孢曲松外,青霉素和头孢菌素半衰期基本都在12h,也就意味者 内酰胺类药物需24h 内多次给药,重症病人需间隔6h 给药;浓度依赖型抗菌
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