社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础 .docx
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1、精品名师归纳总结社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础上海复旦高校附属中山医院/ 复旦高校呼吸病讨论所陈雪华社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia, CAP)依旧是危害人们身体健康的常见病和多发病,在美国每年有560 万的病人,其中 110 万病人需要住院,是第六位的死亡缘由,是第一位的感染性疾病死因,尽管在非住院病人的死亡率的低于1%5%,但在住院病人,死亡率上升到8%13%,而在 ICU 病人就高达到40%,由此造成的庞大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据,估量和上述数据差距不远。社区获得性肺炎的抗菌药物治疗,在病
2、原学明确以前,一般都以体会性治疗为主,目前欧美各国和我国都有 CAP的治疗指南作为指导,但抗菌药物的挑选有它的理论和实践基础。一 治疗 CAP需考虑的问题1. 需兼顾的病原体尽管真菌、结核分枝杆菌、病毒、寄生虫都可以是CAP的病原体,但一般来说特殊病原体引起的肺炎均以病原体命名,一般意义上的CAP主要是指细菌性肺炎。引起CAP的病原体, 40%50%病原体不明。在门诊治疗的病人中全部痰培育阳性者肺炎链球菌占9%20%,其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,在全部监测血清学的病人中肺炎支原体占13% 37%、肺炎衣原体占 17%、嗜肺军团菌占 0.7% 13%。住院但不入 ICU 的病人,肺炎链球菌占
3、20 60%,流感嗜血杆菌 310%,其次为金黄色葡萄球菌、GNB肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒 10%。入 ICU 病人主要病原体仍旧是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌,其次为金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和假单胞菌。全部CAP中最主要的病原体是肺炎链球菌,任何病原体不明肺炎的治疗必需考虑到肺炎链球菌的可能,其次不典型病原体的感染要充分考虑,目前认为不典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌在 CAP病原中占据重要位置,这些非典型病原体有1/3 1/2 与作为 CAP主要病原体的肺炎链球菌合并存在,并加重肺炎链球菌肺炎的临床病情,特殊多见于肺炎衣原体,北
4、美的专家强调即使痰培育分别到肺炎链球菌,在治疗上也必需兼顾非典型病原体。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也是CAP需兼顾的病原体,特殊是合并COPD基础疾病者。北美 CAP指南:体会性抗菌药物选用基本的原就:就是必需同时掩盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。在掩盖上述病原体的基础上,再依据基础疾病和危急因素考虑其他病原体的可能。2. 病原体的耐药问题肺炎链球菌对青霉素的耐药是通过转变青霉素结合蛋白(PBP),导致 PBP和青霉素亲和力低下而耐药,按其耐药程度分为耐药肺炎链球菌(penicillin-resistant S.pneumoniae,可编辑资料 - -
5、 - 欢迎下载精品名师归纳总结PRSP)和中度耐药肺炎链球菌(penicillin-intermediate S.pneumoniae, PISP ),由于作用机制相近,因此耐药肺炎链球菌影响到对其它 内酰胺类的敏锐性,但三代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟对PISP 和对大部分 PRSP敏锐,但对高耐 MIC4g/ml 菌株需用万古霉素等对革兰阳性菌抗菌活性更强的药物。PRSP在全球的分布有的域性,可能与不同的区的抗生素用药习惯有肯定的关系,依据最近的全球PROTEKT耐药性资料,在美国PRSP为30%,其中半数显示对阿莫西林耐药,同样在北美的加拿大PRSP只有 9.7%,但在南非 PRSP 超过
6、 50%,其中 24%对阿莫西林耐药,中国周边位置PRSP都超过 50%,如台湾 58.4%、香港60.8%、韩国 61%,而对阿莫西林的耐药率分别为9.5%、12.2%和 30.1%。国内肺炎链球菌对青霉素的耐药率稍低,几大城市最近的监测说明肺炎链球菌对青霉素耐药的比例为22.7%。中度耐药的比例为22.7%,合计对青霉素不敏锐的比例也将近50%。欧洲的 PRSP相对较低,特殊是在北欧,但在西班牙高达17.2%,在法国为 10.2%。不仅仅肺炎链球菌对青霉素耐药,其它如药物如大环内酯类、四环素类和复方新诺明( TMP-SM)X 也显现耐药。大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)对肺炎链球菌
7、的耐药机制为由erm B 介导的 23SrRNA靶位甲基化引起的高水平耐药和由mef A介导的泵出机制造成的低水平耐药, 在美国 32.5%的红霉素对肺炎链球菌的耐药主要是泵出机制,但墨西哥 25.8%、南非 52.7%、香港 77.0%、日本 80.4%、台湾 90.5%的耐药主要是有核糖体甲基化引起的高水平耐药。在韩国和南非仍发觉有两种机制同时存在的高耐药菌株。在欧洲,法国大环内酯类的耐药率也高达60.6%、希腊 48.6%、意大利为 35.6%,其耐药的机制也主要为核糖体靶位转变。 国内的资料也显示肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率在70%以上, 部分的区的资料显示80%菌株的耐药机制为高水
8、平的核糖体靶位转变。四环素也同样显现高水平的耐药,在台湾的资料说明其肺炎链球菌对四环素的耐药高达 95%,在日本、北美和欧洲也同样显示普遍的耐药。TMP-SMX在全球的整体耐药率超过30%,大部分位置的耐药率超过50%。肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、四环素类、TMP-SMX的耐药可以同时显现,假如显现三种不同类别药物的耐药,就为多耐药肺炎链球菌,在香港、台湾和韩国 50%的耐药菌同时耐红霉素、四环素和TMP-SM,X 而在南非、法国、西班牙、希腊就超过 15%。相对而言,肺炎链球菌对呼吸氟喹诺酮类的耐药率是比较低的,全球耐药性监测说明肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在绝大多数国家为 02.1%
9、,即使是青霉素耐药的菌株,对左氧氟沙星一般也保持敏锐,表 1 显示 2002 年美国 CDC的资料,对青霉素耐药的菌株阿莫西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢呋辛都显示比较高的耐药率,唯有左氧氟沙星保持很好的敏锐性。例外的是香港 10%的耐药率,分子流行病学的检查说明主要是由于西班牙23-F 耐药肺炎链球菌株的流行。表 1 抗菌药物对耐药肺炎链球菌对抗菌活性(2002 年美国 CDC)抗生素全部菌株n=3418%的耐药率依据对青霉素的敏锐性分布的菌株可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结敏锐MIC0.1 g/mln=2555中介MIC 0.1 1g/ml n=331耐药MIC2g/m
10、ln=532阿莫西林7.500.347.7四环素7.52.222.123.9红霉素19.52.222.123.9克林霉素4.01.012.713.0头孢呋辛酯20.60.139.6100头孢噻肟5.701.835.0左氧氟沙星0.70.51.21.7多因素回来分析说明肺炎链球菌耐药的危急因素是:.年龄 65 岁.近 3 个月接受过 内酰胺类抗生素.免疫抑制性疾病(包括糖皮质激素治疗).多种内科疾病并存.暴露于儿童日间护理中心流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率目前已经达到30%以上,卡他莫拉菌产 内酰胺酶的菌株也高达 70% 90%,流感嗜血杆菌和莫拉卡他菌对- 内酰胺类的耐药一般是由于产广谱的 -
11、内酰胺酶 TEM-1造成的,酶的抑制剂可以对抗TEM-1 引起的耐药,因此 - 内酰胺类联合酶抑制剂的复合制剂、代头孢菌素和喹诺酮类可以用于治疗产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。结论:假如考虑为肺炎链球菌耐药,青霉素和大环内酯类一般不予考虑,可以考虑的药物为其次、三代头孢菌素和呼吸氟喹诺酮。3. 药动学和药效学上的考虑抗菌药物在体内通过感染部位药物组织浓度对细菌起作用,因此除了考虑药物的血清浓度和药物体外对细菌的最低抑菌浓度(MIC),仍必需考虑药物渗入支气管粘膜、肺上皮细胞衬液及肺组织内药物浓度,而药物渗透性与药物的分子量大小及溶解度有关。在呼吸道组织中浓度较高的药物有:大环内酯类、氟喹诺酮类
12、、甲氧苄啶(TMP)、氯霉素、甲硝唑、利福平、半合成青霉素。其中新大环内酯类的阿奇霉素和克拉霉素,其在肺组织中的浓度可超过同期血浓度的几十倍,呼吸氟喹诺酮的支气管粘膜和肺泡吞噬细胞的浓度也远远大于血浓度。 而 内酰胺类 (主要为青霉素和头孢菌素)是通过弥散进入支气管和肺组织中,可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结其痰液或支气管分泌物中的浓度远较血药浓度为低,一般仅为后者的 1% 10%,在较大剂量和炎症情形下渗入肺组织的浓度才能达到有效浓度。依据药物的杀菌作用,目前把抗菌药物分成时间依靠型和浓度依靠型,前者主要是 内酰胺类,后者主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类类。时间依靠型抗菌药物其抗
13、菌疗效主要打算于药物血清浓度超过MIC 的时间,也就是 T MIC,对呼吸道感染而言,一般需在24h 内的T MIC 时间超过 40% 50%。除头孢曲松外,青霉素和头孢菌素半衰期基本都在1 2h,也就意味者 内酰胺类药物需 24h 内多次给药,重症病人需间隔6h 给药。浓度依靠型抗菌药物其抗菌成效打算于药物的峰浓度与MIC 的比值和曲线下面积和MIC 的比值,即Peak/MICCmax/MIC 和 AUC/MIC, 讨论说明,在肺炎链球菌感染中,Peak/MIC 8 10, AUC/MIC 25 30 是达到有效治疗和预防耐药的最低标准。由于氟喹诺酮类是浓度依靠型抗 菌药物,加上有较长的半衰
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