外周神经系统药物 (3)讲稿.ppt
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1、外周神经系统药物(3)第一页,讲稿共一百四十三页哦重点药物溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡因利多卡因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素
2、环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C离 子 结 合 位 点酯 结 合 位 点+NNHH isO HS e rNOO-OOG lud+d-酯 结 合 位 点离 子 结 合 位 点第二页,讲稿共一百四十三页哦第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉药局部麻醉药 local ane
3、stheticslocal anesthetics 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonistshistamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs第三页,讲稿共一百四十三页哦 传入神经
4、传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经 植物神经系统植物神经系统(自主神经系统)(自主神经系统)运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经第四页,讲稿共一百四十三页哦Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素第五页,讲稿共一百四十三页哦o 1.拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso 一一.概述概述o乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜CholineAchAchRAchE _ Ser _ OH乙酰胆碱酯酶-丝氨酸丝氨酸第六页,讲稿共一百四十三页哦第七页,讲稿共一百
5、四十三页哦o 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o 乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢:(:(酯酶水解酯酶水解)+OONacetyltransferaseCholine+HONN_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2A c hE _ S e r _ O H+NOO+NOH OO _ S e r _ A c hE+ANO H+OO _ S e r _ A c hEBA c hE _ S e r _ O H+O HO第八页,讲稿共一百四十三页哦ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生
6、理功能激动剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各动有关、调节大脑的各种功能,并调节汗腺和种功能,并调节汗腺和消化腺体的分泌消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性心
7、治疗心动徐缓性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加腺体分泌增加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接
8、头松弛骨骼肌松弛骨骼肌第九页,讲稿共一百四十三页哦o 二.药物o 拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂第十页,讲稿共一百四十三页哦o 1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂:胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)尼古丁尼古丁(Nicotine)M样作用样作
9、用 N样作用样作用第十一页,讲稿共一百四十三页哦1.胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症;支口腔黏膜干燥症;支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼;缩瞳青光眼;缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀;尿潴留腹气胀;尿潴留 第十二页,讲稿共一百四十三页哦(1)乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解但
10、在胃、血液中易水解,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用,选择性不高选择性不高.+OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基发现过程第十三页,讲稿共一百四十三页哦(2)以乙酰胆碱为先导化合物)以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且N样作用大于M样作用氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的,若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代,N样作用大为减弱,M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原
11、子长度为最好ON+O“五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系第十四页,讲稿共一百四十三页哦乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐:与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐:与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基:则呈现抗胆碱作用三乙基:则呈现抗胆碱作用亚乙基桥:亚乙基桥:“五原子规则五原子规则”,即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间,以,即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间,以不超过五个原子的距离(不超过五个原子的距离(HCCOCCN),才能获得),才能获得最大拟胆碱活性最大拟胆碱活性乙酰氧基:易于水解增
12、加位阻,活性增加,乙酰氧基:易于水解增加位阻,活性增加,氨甲酰基,氨基给电子,对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基,氨基给电子,对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3第十五页,讲稿共一百四十三页哦氯化氯化2-(氨基甲酰)氧基氨基甲酰)氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质:性质:1.S(+)R(-)氯贝胆碱氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成合
13、成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高(对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高(M3),对心血管系统的作用几乎无影响),对心血管系统的作用几乎无影响COCl2NH3N(CH3)3第十六页,讲稿共一百四十三页哦2.生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱ArecolineArecoline驱绦虫药,驱绦虫药,泻药泻药第十七页,讲稿共一百四十三页哦硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质:性质:1两个手性碳原子,两个手性碳原子,3Scis2酯键:水解
14、和差向异构,失活酯键:水解和差向异构,失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O.H HN NO O3 3*用途:为用途:为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用,治胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用,治疗原发性青光眼(疗原发性青光眼(M1,M3)OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3.N1:12.57;N3:7.15OOH3CNNH3CORR第十八页,讲稿共一百四十三页哦3.选择性M受体亚型激动剂o西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市,口腔干燥症 o呫诺美林 Xan
15、omeline(M1)阿尔茨海默病 第十九页,讲稿共一百四十三页哦M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline第二十页,讲稿共一百四十三页哦乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂A C h ES e r O H N+OH O OS e r A C h EN+OON+O HOS e r A C h EO+A C h ES e r O H +OO HAB第二十一页,讲稿共一百四十三页哦水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑
16、制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂第二十二页,讲稿共一百四十三页哦可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂o 生物碱类:毒扁豆碱 o 季铵类:溴新斯的明第二十三页,讲稿共一百四十三页哦o 溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名:溴化:溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯苯铵铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide+.Br_NOON第二十四页,讲稿共一百四十三页哦溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH
17、3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子,增增强强与与酶酶的的结结合合,降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定第二十五页,讲稿共一百四十三页哦发现及优化X=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+.Br-.Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromide第二十六页,讲稿共一百四十三页哦o 理化性质理化性质本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化
18、合物NaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-第二十七页,讲稿共一百四十三页哦o 合成路线NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第二十八页,讲稿共一百四十三页哦H O O HOH O O HON O2O2NN O2H O O HON O2O2NNH OOH O O KON O2O2NNK OOH N O3K O HC2H5O HK O H第二十九页,讲稿共一百四十三页哦o 作用机制酶的复能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _
19、AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需几分钟)第三十页,讲稿共一百四十三页哦o 临床用途临床用途o 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o 可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o 抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o 经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强的
20、亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段时间内占据了只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)第三十一页,讲稿共一百四十三页哦溴新斯的明同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Brom
21、ide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第三十二页,讲稿共一百四十三页哦o 1.他克林他克林(Tacrine):o氨基丫啶类;对氨基丫啶类;对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症状有明显改善;症状有明显改善;1993年美年美国国FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一个药物症的第一个药物.o 2.多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性无肝毒性.19971997年批准上年批准上
22、市的第二个用于治疗市的第二个用于治疗ADAD症的药物症的药物.口服口服 1次次/日日,用药方便用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂,早乙酰胆碱酯酶抑制剂,早老性痴呆症老性痴呆症NNH2NOOO第三十三页,讲稿共一百四十三页哦o 3.雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o 4.美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate):o前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE;口服;口服 1次次/周周(缓释缓释药物药物)ClPOClClOHOOOONNOPOOOClCl第三十四页,
23、讲稿共一百四十三页哦5.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂,脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂,脂溶性强。治疗范围广,毒性较小,病人较易耐治疗范围广,毒性较小,病人较易耐受受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症,临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症,肌肉萎缩及重症肌无力等,也可肌肉萎缩及重症肌无力等,也可用于儿童脑型麻痹。用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市年英国上市O OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3 3.H HB Br r6.石杉碱甲石杉碱甲H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力,改善脑功能,
24、对脑血管硬化、血,改善脑功能,对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。管性或早老性记忆障碍。1996年年我国我国第三十五页,讲稿共一百四十三页哦AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHINCH3OOOHH2.H2SO4H2O.Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂第三十六页,讲稿共一百四十三页哦1.M胆碱受体阻断剂:胆碱受体阻断剂:莨菪生物碱:莨菪生物碱:阿托品阿托品,山莨宕碱,东莨菪碱,山莨宕碱,东莨菪碱,丁溴东莨菪碱丁溴东莨
25、菪碱合成类:合成类:溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂:美卡拉明,六甲溴铵胆碱受体阻断剂:美卡拉明,六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢:氯唑沙宗中枢:氯唑沙宗外周:外周:第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药去极化型:氯化琥珀胆碱去极化型:氯化琥珀胆碱非去极化型:苯磺酸阿曲库铵,泮库溴铵非去极化型:苯磺酸阿曲库铵,泮库溴铵第三十七页,讲稿共一百四十三页哦硫酸阿托品硫酸阿托品莨菪醇(托品)莨菪醇(托品):有有3个手性中心,内消旋不产生旋光性个手性中心,内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸):Vitali反应反应一个手性中心,一个手性中心,S(-)毒性和活性都大,
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