外周神经系统药物 (5)讲稿.ppt
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1、外周神经系统药物(5)第一页,讲稿共六十页哦 拟胆碱药:拟胆碱药:氯贝胆碱氯贝胆碱、溴新斯的明溴新斯的明 抗胆碱药:抗胆碱药:阿托品阿托品、莨菪碱、溴苯胺太林、氯筒箭毒碱、莨菪碱、溴苯胺太林、氯筒箭毒碱 拟肾上腺素药:拟肾上腺素药:肾上腺素肾上腺素、麻黄碱麻黄碱、沙丁胺醇沙丁胺醇 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂:受体拮抗剂:氯苯那敏氯苯那敏 、赛庚啶赛庚啶、苯海拉明苯海拉明、阿司咪唑阿司咪唑 局部麻醉药:局部麻醉药:普鲁卡因普鲁卡因、利多卡因利多卡因外周神经系统药物外周神经系统药物第二页,讲稿共六十页哦第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergics Drugs按作用环节和机制按作用环
2、节和机制 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂第三页,讲稿共六十页哦乙酰胆碱乙酰胆碱氯贝胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱卡巴胆碱氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱1 1胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂第四页,讲稿共六十页哦氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高,对心血管系统几乎无影响。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高,对心血管系统几乎无影响。M M胆碱受体激动剂。胆碱受体激动剂。术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。一、作用一、作用第五页,讲稿共六十页哦二、合成二、合
3、成三、构效关系三、构效关系 季铵基季铵基 氮上以甲基取代最好,若以大基团如乙基取代则活性降低,氮上以甲基取代最好,若以大基团如乙基取代则活性降低,若三个乙基则为抗胆碱活性。若三个乙基则为抗胆碱活性。带正电荷的氮是活性必需的,若以带正电荷的氮是活性必需的,若以AsAs、Se Se代替,活性下降。代替,活性下降。第六页,讲稿共六十页哦乙酰氧基乙酰氧基 当乙酰基为丙酰和丁酰基等取代时,当乙酰基为丙酰和丁酰基等取代时,活性下降。活性下降。当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后,则变为抗胆碱作用。当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后,则变为抗胆碱作用。酯基的快速水解是乙酰胆碱作用短暂和不稳定的因素,因
4、此以不酯基的快速水解是乙酰胆碱作用短暂和不稳定的因素,因此以不 易水解的基团取代乙酰基,可以增加稳定性和作用时间。如易水解的基团取代乙酰基,可以增加稳定性和作用时间。如氨甲氨甲 酰基取代乙酰基,酰基取代乙酰基,由于氮上孤电子对的参与,羰基碳的亲电性较由于氮上孤电子对的参与,羰基碳的亲电性较 乙酰基为低不易被水解。乙酰基为低不易被水解。亚乙基桥亚乙基桥 季铵氮原子的季铵氮原子的位有甲基取代,整体活性降低,但位有甲基取代,整体活性降低,但N N样作用大于样作用大于M M 样作用。样作用。亚乙基桥的长度对活性有关键影响。亚乙基桥的长度对活性有关键影响。两个碳原子最好,随着碳链的延长,两个碳原子最好,
5、随着碳链的延长,活性降低。活性降低。季铵氮原子的季铵氮原子的位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作 用时间;用时间;M M样作用与样作用与AchAch相当,相当,N N样作用大大减弱,成为选择性样作用大大减弱,成为选择性M M受受 体激动剂。体激动剂。第七页,讲稿共六十页哦AchAch与与AchEAchE结合结合 酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点离子结合位点的负电荷,与乙的负电荷,与乙酰胆碱的季铵离子结合。酰胆碱的季铵离子结合。酯结合位点酯结合位点是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基是
6、由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化,从而使具有部分正的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化,从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。2 2乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 第八页,讲稿共六十页哦一、结构特点一、结构特点 季铵碱阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分季铵碱阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分 由三部分组成由三部分组成溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide Neostigmine Bromide 二、鉴别反应二、鉴别反应加加NaOHN
7、aOH溶液,加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加重氮苯溶液,加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加重氮苯磺酸试液后,偶合成红色偶氮化合物。磺酸试液后,偶合成红色偶氮化合物。第九页,讲稿共六十页哦用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻等,可用阿托品对抗。呕吐、腹泻等,可用阿托品对抗。三、作用三、作用-可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂四、四、作用特点作用特点 敌敌畏敌敌畏第十页,讲稿共六十页哦第十一页,讲稿共六十页哦第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic
8、Drugs M M胆碱受体拮抗剂:主要用于解痉止痛,也可散瞳。胆碱受体拮抗剂:主要用于解痉止痛,也可散瞳。神经节阻断剂(神经节阻断剂(N1)N1):用于重症高血压的治疗。:用于重症高血压的治疗。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂(N2)(N2):肌肉松弛药,辅助麻醉。:肌肉松弛药,辅助麻醉。按药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性按药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性茄科生物碱类茄科生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂第十二页,讲稿共六十页哦1 1茄科生物碱类茄科生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sul
9、phate1 13 35 58 8一、结构特点一、结构特点 莨菪酸:莨菪酸:-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-S-构型构型 莨菪碱:莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪碱:莨菪酸与莨菪醇形成的酯 是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体莨菪醇莨菪酸 莨菪醇:三个手性碳莨菪醇:三个手性碳-C-C1 1、C C3 3、C C5 5 内消旋,无旋光性内消旋,无旋光性第十三页,讲稿共六十页哦二、理化性质二、理化性质 碱性:较强碱性:较强,在水溶液中能使酚酞呈红色。在水溶液中能使酚酞呈红色。硫酸阿托品水溶液呈中性反应。硫酸阿托品水溶液呈中性反应。水解性:酯键在弱酸性、近中性条件下水解性:酯键
10、在弱酸性、近中性条件下 较稳定。碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。较稳定。碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。鉴别反应鉴别反应 VitaliVitali反应:发烟硝酸加热处理后,加氢氧化钾醇液反应:发烟硝酸加热处理后,加氢氧化钾醇液和氢氧化钾固体,深紫和氢氧化钾固体,深紫 暗红色暗红色 颜色消失。颜色消失。(莨菪酸的特征反应)(莨菪酸的特征反应)重铬酸钾氧化:与硫酸及重铬酸钾共热,有苦杏仁特异臭味。重铬酸钾氧化:与硫酸及重铬酸钾共热,有苦杏仁特异臭味。三、作用三、作用 临床用于散瞳,平滑肌痉挛导致的内脏绞痛,有机磷中毒临床用于散瞳,平滑肌痉挛导致的内脏绞痛,有机磷中毒等。常引起多种不良反应。等。
11、常引起多种不良反应。第十四页,讲稿共六十页哦四、类似物四、类似物 山山莨菪碱莨菪碱 樟柳碱樟柳碱 东东莨菪碱莨菪碱甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱第十五页,讲稿共六十页哦五、结构与中枢作用的关系五、结构与中枢作用的关系氧桥氧桥-亲脂性亲脂性-中枢作用中枢作用羟基羟基-极极 性性-中枢作用中枢作用东莨菪碱东莨菪碱Atropine Atropine 山莨菪碱山莨菪碱第十六页,讲稿共六十页哦乙酰胆碱 氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”分子中含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合。分子中含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合。较大的阻断基团较大的阻断基团,与受体相应的部位结合与受
12、体相应的部位结合,产生拮抗作用。产生拮抗作用。正电部分和阻断基团借连接链以合适的间距相连。正电部分和阻断基团借连接链以合适的间距相连。2 2合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂第十七页,讲稿共六十页哦溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline Bromide普鲁本辛普鲁本辛1 14 45 58 8不易通过血脑屏障,因此对中枢副作用减少。不易通过血脑屏障,因此对中枢副作用减少。对胃肠道平滑作用较强对胃肠道平滑作用较强,并有不同程度的神经节阻断作用。并有不同程度的神经节阻断作用。第十八页,讲稿共六十页哦右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱第一个非去极化型肌松药,作用较强第一个非去极化型肌松药,
13、作用较强有麻痹呼吸肌的危险,已少用有麻痹呼吸肌的危险,已少用3 3N N2 2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂第十九页,讲稿共六十页哦代谢特点:在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物代谢特点:在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性,解决了蓄积中毒问题避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性,解决了蓄积中毒问题软药软药(Soft DrugSoft Drug):):是一类本身具有治疗活性,在体内以可预料的是一类本身具有治疗活性,在体内以可预料的和可控制的方式,代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药和可控制的方式,代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物。物。硬药硬药(Hard
14、 DrugHard Drug):):是指在体内不能被代谢,直接从胆汁或肾排泄是指在体内不能被代谢,直接从胆汁或肾排泄的物质;或者是不易代谢,需经过多步氧化或其他反应而失活的的物质;或者是不易代谢,需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。药物。第二十页,讲稿共六十页哦第二十一页,讲稿共六十页哦肾上腺素肾上腺素 Adrenaline 又名又名 副肾碱副肾碱 12同时具有较强的同时具有较强的a a和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘等用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘等第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs第二十二页,讲稿共六十页哦
15、消旋化:水溶液加热或室温放置后,可发生消旋化而活消旋化:水溶液加热或室温放置后,可发生消旋化而活 性降低。性降低。一、理化性质一、理化性质 还原性:具有邻苯二酚结构,易氧化变质,生成红色的还原性:具有邻苯二酚结构,易氧化变质,生成红色的 肾上腺素红,继而聚合成棕色多聚体。肾上腺素红,继而聚合成棕色多聚体。第二十三页,讲稿共六十页哦二、制剂二、制剂 易被消化液分解,口服无效。常制成盐酸、酒石酸肾上腺素注射易被消化液分解,口服无效。常制成盐酸、酒石酸肾上腺素注射液。液。三、代谢三、代谢 第二十四页,讲稿共六十页哦四、生物合成四、生物合成 生物前体生物前体:在体内经过酶催化的,除水解反应以外的氧化、
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