酰化反应 (2)讲稿.ppt
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1、关于酰化反应关于酰化反应(2)第一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述1定定义义:有有机机物物分分子子中中O、N、C原原子子上上导导入入酰酰基基的的反反应应第二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis2 2 分类:分类:根据接受酰基原子的不同可分为:根据接受酰基原子的不同可分为:氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途:药物本身有酰基用途:药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团
2、的保护第三页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂第四页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述酰化机理酰化机理:加成加成-消除机理消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:若若L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的,不不仅仅有有利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻,而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。根根据据上上述述的的反反应应机机理理
3、可可以以看看出出,作作为为被被酰酰化化物物质质来来讲讲,无无疑疑其其亲亲核核性性越越强强越越容容易易被被酰酰化化。具具有有不不同同结结构构的的被被酰酰化化物物的的亲亲核核能能力力一一般般规规律律为为;RCH2RNHRORNH2ROH。第五页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis在在消消除除阶阶段段反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L的的离离去去倾倾向向。L-碱碱性性越越强强,越越不不容容易易离离去去,Cl-是是很很弱弱的的碱碱,-OCOR的的碱碱性较强些,性较强些,OH-、OR-是相当强的碱,是相当强的碱,NH2-是更强的碱。是更
4、强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOORRCONH2RCONR2R:R为为吸吸电电子子基基团团利利于于进进行行反反应应;R为为给给电电子子基基团团不不利利于于反应反应R的的体体积积若若庞庞大大,则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻,不不利利于反应进行于反应进行第六页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述催化催化酸碱催化酸碱催化碱碱催催化化作作用用是是可可以以使使较较弱弱的的亲亲核核试试剂剂H-Nu转转化化成成亲亲核核性性较较强强的亲核试剂的亲核试剂Nu-,从而加速反应。,从而加速反应。酸酸催催化化的的作作用
5、用是是它它可可以以使使羰羰基基质质子子化化,转转化化成成羰羰基基碳碳上上带带有有更更大大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。例:例:第七页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应底物为醇或酚,亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子底物为醇或酚,亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低,由此可知,与烷基醇相云密度降低时反应活性会降低,由此可知,与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些,而难以酰化的底物就比酚及烯丙醇的酰
6、化会困难一些,而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂,比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。需要较强的酰化剂,比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。此外空间障碍也是一个较大的影响因素,如仲醇的反应此外空间障碍也是一个较大的影响因素,如仲醇的反应速率低于伯醇,而叔醇在酸催化下会形成碳正离子,所速率低于伯醇,而叔醇在酸催化下会形成碳正离子,所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)(SN1)机理。机理。第八页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis叔醇的酯化:叔醇的酯化:SN1SN1机理。机理。第九页,讲稿共一百一十页哦OrganicR
7、eactionsforDrugSynthesis第十页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis一、醇的酰基化一、醇的酰基化1 1、羧酸作酰化剂、羧酸作酰化剂羧酸是常用廉价的酰化剂,一般采用酸催化,由于酰羧酸是常用廉价的酰化剂,一般采用酸催化,由于酰化能力较弱,常通过增加某种反应物用量或移出生成化能力较弱,常通过增加某种反应物用量或移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。物的方法来增加原料的平衡转化率。其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除机理。其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除机理。催化剂可以是质子酸,如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢催化剂可以
8、是质子酸,如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢气体以及高氯酸等,也可以是对甲苯磺酸等有机酸。气体以及高氯酸等,也可以是对甲苯磺酸等有机酸。无机质子酸价廉易得;有机质子酸温和,可避免某些无机质子酸价廉易得;有机质子酸温和,可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。不稳定底物的分解或发生副反应。第十一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis催化剂还可以使用催化剂还可以使用LewisLewis酸,如三氯化铝以及钛酸酯等,可避免某些酸,如三氯化铝以及钛酸酯等,可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。不稳定底物的分解或发生副反应。也可以使用强酸性离子交换树脂,以及树脂负
9、载的也可以使用强酸性离子交换树脂,以及树脂负载的LewisLewis酸,如酸,如强酸性离子交换树脂负载强酸性离子交换树脂负载SnClSnCl2 2。肉桂酸甲酯的合成:肉桂酸甲酯的合成:BFBF3 3催化的加成催化的加成-消除反应消除反应(质子酸催化时双键会有反质子酸催化时双键会有反应,甚至会发生芳环上的烷基化反应应,甚至会发生芳环上的烷基化反应)。第十二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis除质子酸、除质子酸、LewisLewis酸外,有一些化合物可以酸外,有一些化合物可以一定的方式与底物羧酸结合,并使其羰基一定的方式与底物羧酸结合,并使其羰基碳
10、更容易被亲核试剂进攻,从而达到催化碳更容易被亲核试剂进攻,从而达到催化目的,如目的,如DCCDCC及其类似物。及其类似物。第十三页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第十四页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis用用4-二甲氨基吡啶(二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂,使苯甲)作催化剂,使苯甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺(酸与苯酚在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下,)的存在下,反应生成苯甲酸苯酯。反应生成苯甲酸苯酯。催化剂DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三乙胺产率/%87 51
11、85 0 0 0DCC催化合成苯酯类物质的研究催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美杨玉美 第十五页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis偶氮二羧酸二乙酯偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法:法:1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应2、反应后醇构型反转、反应后醇构型反转第十六页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第十七页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis2 2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂第十八页,讲稿共一百一十页哦Or
12、ganicReactionsforDrugSynthesis第十九页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第二十页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第二十一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成a-环戊基环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯羟基苯乙酸甲酯+3-羟基羟基-N-甲基四氢吡咯甲基四氢吡咯第二十二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis普
13、通羧酸酯活性反应较弱,还可采用如下一些活性酯:普通羧酸酯活性反应较弱,还可采用如下一些活性酯:羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。酯。羧酸羧酸2-吡啶硫醇酯吡啶硫醇酯2,2-二吡啶二硫化物二吡啶二硫化物第二十三页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第二十四页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯第二十五页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯
14、生成羧酸三硝基苯酯的反应产率低,产物难以分离生成羧酸三硝基苯酯的反应产率低,产物难以分离,所以三种反应物所以三种反应物一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活性催化剂。一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活性催化剂。第二十六页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸异丙烯酯(适用于立体障碍大的羧酸)羧酸异丙烯酯(适用于立体障碍大的羧酸)第二十七页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 与酸和酯作酰化剂相比,酸酐的酰化活性较强,与酸和酯作酰化剂相比,酸酐的酰化活性较强,而
15、且酰化反应是不可逆的。而且酰化反应是不可逆的。酰化反应过程可以被酸酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟化硼等硫酸等质子酸以及三氟化硼等LewisLewis酸酸)和碱和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱)所所催化。催化。当酸酐难于制备时,也可采用混酸酐法。常用的当酸酐难于制备时,也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。第二十八页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第二十九页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第三十页,
16、讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧羧酸酸-三三氟氟乙乙酸酸混混合合酸酸酐酐(适适用用于于立立体体位位阻阻较较大的羧酸的酯化)大的羧酸的酯化)第三十一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis例例第三十二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐 第三十三页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis其它混合酸酐的
17、应用其它混合酸酐的应用等等第三十四页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis4 4、酰卤作酰化剂、酰卤作酰化剂酰氯是活泼的酰化剂,可酰化位阻大的醇以及酚,酰氯是活泼的酰化剂,可酰化位阻大的醇以及酚,对于不易制备对于不易制备(混混)酸酐的情况,酰氯法显示出其优酸酐的情况,酰氯法显示出其优越性,实际上酰氯就是一种混酸酐,其酰化反应也越性,实际上酰氯就是一种混酸酐,其酰化反应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱(吡啶、是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱(吡啶、三乙胺、三乙胺、N,N-N,N-二甲基苯胺等)作缚酸剂。吡啶等还二甲基苯胺等)作缚酸剂。吡
18、啶等还有催化作用。有催化作用。第三十五页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesisDMAPDMAP催化酰氯和醇的反应机理:催化酰氯和醇的反应机理:第三十六页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis对于位阻更大的酰氯和醇,加入氰化银有助于反应,对于位阻更大的酰氯和醇,加入氰化银有助于反应,较好的溶剂是六甲基磷酰三胺较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)(HPMA)。Ag Ag+可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子,非质子极可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子,非质子极性溶剂性溶剂HPMAHPMA可以稳定这个碳正离子,而
19、又不影响其被可以稳定这个碳正离子,而又不影响其被醇进攻。醇进攻。第三十七页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis5 5、酰胺为酰化剂、酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的,不适宜作酰化剂。一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的,不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基但某些连有吸电子基(双键双键)或具芳香性的酰胺可以作酰化或具芳香性的酰胺可以作酰化剂,多为咪唑及三唑衍生物,如以下结构:剂,多为咪唑及三唑衍生物,如以下结构:第三十八页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesisCDICDI碳酰二
20、咪唑碳酰二咪唑第三十九页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis 6 6、乙烯酮为酰化剂、乙烯酮为酰化剂第四十页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis乙烯酮:极为活泼的有毒气体。可与水、醇乙烯酮:极为活泼的有毒气体。可与水、醇羧酸、氨、卤化氢等加成。羧酸、氨、卤化氢等加成。第四十一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis乙酰乙酸乙酯的工业制法乙酰乙酸乙酯的工业制法乙酸酐的工业制法乙酸酐的工业制法第四十二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsfo
21、rDrugSynthesis二、酚的酰基化二、酚的酰基化酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。第四十三页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第四十四页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第四十五页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis5,5-二甲基海因二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),学名学名5,5-二甲基乙内酰脲。二甲基乙内酰脲。5,5-二二甲基海因的甲基海因的1,3-氯(或溴)氯(或溴)取代衍生物则是一类新型
22、的取代衍生物则是一类新型的高效、低毒类广谱抗菌消毒高效、低毒类广谱抗菌消毒及漂白剂,也用可做反应中及漂白剂,也用可做反应中的卤代试剂。的卤代试剂。第四十六页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 羧酸及其衍生物与氨羧酸及其衍生物与氨(胺胺)直接反应是制备酰胺最直接反应是制备酰胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧,所以,氨常用的方法。由于氮的亲核性强于氧,所以,氨(胺胺)基的活性一般比羟基高。其反应机理多数为加成消除基的活性一般比羟基高。其反应机理多数为加成消除机理,也可能为酰基碳正离子历程。机理,也
23、可能为酰基碳正离子历程。第四十七页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis酰化剂种类与强弱顺序:酰化剂种类与强弱顺序:RCOClRCOCl RCOOCOR RCOOCOR RCOORRCOOR RCONHRRCONHRRCOOHRCOOHRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因:酰化能力最弱的原因:第四十八页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis 1 1、羧酸为酰化剂、羧酸为酰化剂羧酸为弱酰化剂,加羧酸为弱酰化剂,加catcat或活化剂或活化剂(DCC(DCC、CDI)CDI)第四十九页,讲稿共一百一十页哦
24、OrganicReactionsforDrugSynthesisCDICDI碳酰二咪唑碳酰二咪唑第五十页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis 2 2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂羧酸酯易于合成,是常用的酰化剂。羧酸酯易于合成,是常用的酰化剂。对于反应活性较低的原料,有时可以加入强碱对于反应活性较低的原料,有时可以加入强碱(氨基氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化以增加使胺去质子化以增加其亲核能力。其亲核能力。与氧酰化一样,也可以采用活性酯法(多用于多肽与氧酰化一样,也可以采用活性酯法(多用于多肽和抗生素等的合成
25、)。和抗生素等的合成)。还可以采用羧酸异丙烯酯还可以采用羧酸异丙烯酯(羧酸与丙炔加成物羧酸与丙炔加成物)以及肟以及肟酯反应。酯反应。第五十一页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis第五十二页,讲稿共一百一十页哦OrganicReactionsforDrugSynthesis 3 3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂酸酐的反应活性低于酰氯,其反应可被酸和碱催酸酐的反应活性低于酰氯,其反应可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。当酸酐难于制备时,也可采用混酸酐法。常用的当酸酐难于制备时,也可采用混酸酐法
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