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1、 血型的发现血型的发现与启示与启示 输血是挽救大出血病人生命最有效的治疗手段。人类的输血历程经历了早期的蒙昧输血和盲目输血,人类血型的发现使得盲目输血飞跃为现代的安全输血,是医学史上的重大进展。1930 年奥地利病理学家卡尔兰德斯坦纳(Karl Landsteiner)因发现人类血型第一个血型系统ABO 血型系统而被授予诺贝尔生理学或医学奖。Kantha 分析比较了 1912-1966 年间的 24 位与爱因斯坦同时代的诺贝尔生理学或医学奖获得者中的贡献后提出只有兰德斯坦纳可以和物理学家爱因斯坦媲美。为纪念兰德斯坦纳 的功绩,人们也把兰德斯坦纳尊为“血型之父”,世界卫生组织等国际组织把兰德斯坦
2、纳生日 6 月 14 日定为“世界献血者日”。(一)输血简史 古时的人普遍认为,血液是生命之源,是支撑人体的生命所在,失血过多就会虚弱甚至死亡。因此,试图通过喝血来补充丢失的血液、获取他人的力量和精气很自然地成为当时流行的疗法。可是人一旦开始喝人血,情况就变得很糟糕,因为人和动物也就区分不开了,公元 193 年罗马皇帝塞普蒂默斯塞维鲁斯颁布法令禁止喝人血。1665 年英国牛津大学 Lower R 首次在狗身上进行动物之间的输血,将一只狗的血输给另一只因大失血而濒临死亡的狗,成功抢救了大失血狗的生命。为此,Lower 得出结论,替代血液的最佳选择是血液,动物之间乃至动物与人之间的输血具有可行性。
3、Lower 成功进行的动物输血实验也催生了从动物到人的输血尝试。1666 年 Lower 在 Edmund King 的帮助下在英国成功地将绵羊血输给人,而未引起灾难性的死亡事件。Lower 的成功也引起了法国国王路易十四御医 Denis 的极大兴趣。1667 年,Denis 和外科医生 Emmerez 也进行动物-人的输血,将 250 ml 羊羔血输给了人,也未引起死亡事件。人们偏爱绵羊是因为他们认为性格温顺、安静的绵羊血特别适合治疗兴奋躁动、胡言乱语的患者。然而当其他人重复他们的实验时,往往出现极其严重的后果,甚至导致死亡,所以这些试验就慢慢地停顿下来,英法等国也相继下令禁止给人输动物血。
4、图 1 图示将羊血输送给人 英国产科医生 Blundell 为挽救大出血的产妇,仔细阅读前人有关输血的研究报道后,认为输血失败的主要原因是给患者输入异种血,提出必须采用人血给患者进行治疗。这一观点被当时动物实验所证实,而在接受异种血的动物均在 6 天内死亡。1818 年 Blundell 首次进行人-人输血,为抢救一名因产后大出血的患者,Blundell 将产妇丈夫的血输给产妇,并成功地挽救了她的生命。此后他共开展 10 次输血,其中 5 次获得成功。由于早期输血操作复杂,盲目选择供血者,输血风险极大,Blundell 警告:不是濒死病例要慎用输血。1873年波兰医生 Gesellius 回顾
5、性分析了输血病例,发现只有 44%的患者获得了救治,一半以上患者以死亡告终。输血疗法再次面临最严重的信任危机。图 2 图示人与人之间输血 1900 年,奥地利病理学家 卡尔兰德斯坦纳 及其学生 Decastello 和 Sturli 将不同正常个体血液的红细胞和血清分别进行混合,发现各个体的血清不与自身红细胞发生凝集反应,但不同个体间的血液相互混合时,有些发生凝集反应,有些相互兼容而不发生凝集,用当时已知的抗原和抗体相结合的理论进行推断,他们将人类血型分为四型,后来分别称为A 型、B 型、O 型和 AB 型。1930 年 兰德斯坦纳 因为发现血型被授予诺贝尔生理学或医学奖。此后,兰德斯坦纳 还
6、先后发现了 MN 血型、P 血型和 Rh 血型。图 3 卡尔兰德斯坦纳(Karl Landsteiner)(1868-1943)但遗憾的是,兰德斯坦纳 发现的 ABO 血型的重要性及其在输血中的意义并没有很快引起人们的重视。第一次世界大战期间,由于战伤而大量失血的事件不断发生,用输血的方法挽救伤员生命的需要显得十分迫切。德国医学家 Ottenbers 根据 兰德斯坦纳 的研究成果,第一次将凝集反应应用于输血前的配血试验,只有红细胞和血清混合后不发生凝集的人之间才能进行输血,结果大获成功,挽救了大量伤员,于是在大战中立即获得了推广。Ottenbers 还提出,在战伤急救中,如果来不及进行配血试验
7、,可以直接将 O 型血输给其它血型的人。从此,人们便把 O 型血的人称为“万能输血者”。最初的输血方法极为原始,由于没有适合的抗凝剂,输血时要将输血者的血管和受血者的血管缝合起来,这样输血才不至于凝固。直到第一次世界大战爆发的 1914 年,有人将枸橼酸钠加在血液中达到防止血液凝固的目的,血液抗凝的问题才得以解决。仅仅从那时起,人们才开始摆脱要血管缝合才能输血的落后局面。因此,抗凝剂的发现和应用是输血史上又一重要进展。抗凝剂的发现和低温保存血液技术的应用,使得建立血库并保存血液备用成为可能。第二次世界大战期间(1943 年),Loutit 等研制了 ACD(枸橼 酸-枸橼 酸钠-葡萄糖)配方,
8、可使血液能在血库保存 3 周。ACD 配方一直沿用至今。于上世纪 30 年代,西班牙和美国建立了第一批血库。1944 年,我国在生理学家易见龙教授的主持下在昆明建立起第一个血库以满足抗日战争对输血的需求。图 4 易见龙教授(1904-2003)在早期的输血实践中,采血、输血均采用橡胶管和玻璃瓶,用后经清洗消毒后再次使用。这些输血器材不仅不方便,也易引起热源反应。从而促进了一次性塑料输血器材的研发。在实际应用中证实,塑料输血器材应用方便,在沉淀或离心后可在密闭条件下分离出血浆等。这一重要进展推动了输血进入成分输血的新阶段。(二)ABO 血型的发现 1875 年 Landois 发现,异种的血液和
9、血清接触之后,会出现凝集现象和溶血现象。于是人们开始理解,为什么动物血液输入人体以后出现严重的反应。但是人与人之间的输血 为什么也会出现严重反应,人们还是迷惑不解。因为当时人们普遍认为人的血液都是一样的。1899 年英国病理学家 Shattok 报告,某些肺炎病人的血清与正常人红细胞混合时会发生凝集,而他采用几个正常人的血清去实验,却并未发现此现象,因而他推断这是炎症患者所特有的现象。奥地利病理学家兰德斯坦纳(18681943)在对因输血而死亡的患者进行尸体解剖时发现,他们都是死于血管内凝血。很自然地,一个问题困扰兰德斯坦纳,既然人的血液都一样,为什么有些人输血后平安无事,有些人却因血液凝固而
10、死亡。为此,他设想可能是因为人的血液不同所致。1900 年,兰德斯坦纳采集了他自己及其 5 名健康同事的血液,并分别混合其红细胞和血清,发现各个体的血清不与自身红细胞发生凝集反应,而不同个体之间红细胞与血清分别进行混合时则存在红细胞凝集和不凝集两种不同结果(表 1)。如同事 Pletsching 的血清可与同事 Sturly 的红细胞发生凝集反应,而 Sturly 的血清可以凝集同事 Pletsching 的红细胞。兰德斯坦纳 认为红细胞的凝集并非疾病的特有现象,而是血液的正常生理现象。他根据当时已知的抗原和抗体相结合的理论推断,认为血清中至少存在两种不同的凝集素(抗体)分别与红细胞上相应的凝
11、集原(抗原)结合,他分别称为a 凝集素(抗 A 抗体)和 b 凝集素(抗 B 抗体)。相应地,兰德斯坦纳 推测在同事 Sturly 的红细胞上携带有 A 凝集原(A 抗原),而血浆中存在抗 B 抗体;同事 Pletsching 的红细胞上携带有 B 凝集原(B 抗原),而血浆中存在抗 A 抗体。兰德斯坦纳还发现他自己的血清可分别凝集 Sturly 和 Pletsching 的红细胞,Sturly 或 Pletsching 的血清并不能凝集 兰德斯坦纳 自己的红细胞。为此,兰德斯坦纳 根据各人红细胞上抗原的不同和缺乏将血液分为 A、B、C 三型,其中 C 型后被更名为 O 型。1901 年兰德斯
12、坦纳 发表了有关血型分类的著名论文。在这篇论文中,兰德斯坦纳不仅描述了人类红细胞表面抗原的差异,而且提出了免疫反应中的一个重要原则,即抗原和相应的抗体不能同时存在于一个正常个体中。1902 年 兰德斯坦纳 的学生 Decastello 和 Sturli 在更大的人群(155 例)中除进一步证实了 兰德斯坦纳 的 A、B、C 三型外,还发现了 4 例例外血型,他们的血清与 A、B、C 红细胞均不发生凝集反应,但其红细胞可被 A、B、C 血清所凝集,表明红细胞上存在 A、B 两种凝集原,后被称为 AB 型。至此,ABO 血型系统的四种血型被全部发现。采用血型理论指导献血者的选择,大大提高了输血的成
13、功率。1929 年纽约 Tiber 医生报道了他们医院近 3 年半所进行的 1467 例输血,仅 2 例死亡,1 例因为错配血型,1 例因为使用了“万能输血者”O 型血。兰德斯坦纳 揭开了人类血型的奥秘,奠定了临床输血技术的基础,为安全输血提供了保障,不仅为临床医学的发展做出了重大贡献,也大大推进了遗传学和法医学的发展,此后,兰德斯坦纳还先后发现了 MN 血型、P 血型和 Rh 血型。表表 1 Landateliner1 Landateliner 发现发现 ABOABO 血型时的试验结果血型时的试验结果 血清来源 分型 红 细 胞 来 源 Dr.St.Dr.Plecn.Dr.Sturl.Dr.
14、Erdh.Zar.Landst.Dr.St.C-+-Dr.Plecn A-+-Dr.Sturl B-+-+-Dr.Erdh.B-+-+-Zar.A-+-Landst.C-+-注:-代表不凝集;+代表凝集(以下同)兰德斯坦纳发现 ABO 血型后不久便推断,人类的血型可以遗传。1910 年 Von Dungen 和Hirszfeld 报道,A、B 凝集原在遗传上都呈显性,服从孟德尔遗传定律。他们提出,分别存在 2 对独立的基因负责血型。但 Bernstein 按照 Von Dungen 和 Hirszfeld 的假说进行统计学研究,发现人群中血型分布频率与 Von Dungen 和 Hirszfe
15、ld 的假说不符,为此,Bernstein进一步发现,如果假定染色体上存在 3 个等位基因,那么计算结果就与人群血型分布频率完全一致,自此,由 A、B、O 三个等位基因控制 ABO 血型系统的遗传规律得到了普遍接受。(三)血型发现史的启示 在兰德斯坦纳发现血型的过程中,他的科学思维过程展现出几方面新的创新性突破:当人们已经发现每一个物种具有其特异的生化特性后,兰德斯坦纳首次提出应该进一步确定这种差别是否存在于物种之内,也就是说,同一物种内不同个体虽然相似,但总存在一些非常小的差异。不同个体红细胞血型的差异,就是同一物种内不同个体红细胞细微差别的最好体现。将前人已经观察到的红细胞凝集现象归因于血
16、液的正常生理现象。对实验结果的独特解释。他根据当时已知的抗原和抗体相结合的理论推断,认为红细胞上存在两种凝集原,他们在红细胞上可以单独存在或不存在(当时他没有考虑到两者都存在的可能),从而创立血型理论。兰德斯坦纳让不同个体间的红细胞和血清相互作用,根据实验出现的结果具体问题具体分析,最后加以综合、概括,推断出了血型的可遗传性,这不仅为后来血型遗传定律的发现奠定了坚实的基础,同时也充分体现出了科学研究的系统性。分类是科学研究的常用方法。血型的发现,以及由此将红细胞分为不同血型,严格选择供血者的血型,已成为现代安全输血的科学基础。重复是科学研究过程中三大统计学原则之一。兰德斯坦纳最初由于只进行了
17、22 例血型的观察,以致遗漏了当时称之为 D 型的血型,即现在称之为 AB 型的血型。如果 Shattok 最初在观察到某些肺炎病人的血清与正常人红细胞混合时会发生凝集的同时,不是只采用几个正常人的血清去实验进行对照研究,或许他就不会错误地认为红细胞凝集反应是伴随疾病发生的异常现象。因此,科学研究必须充分遵循重复原则,通过反复实验及足够大的样本量来避免偶然现象、防止重要现象的遗漏。血型从发现到指导临床安全输血以及应用于法医学亲子鉴定的过程中,许多人都做出了重要贡献。Ottenbers 首次将血型理论用于指导供血者的选择;Von Dungen、Hirszfeld、Bernstein 等揭示的血型遗传规律,为亲子鉴定提供了理论依据。由于抗凝剂的发现和血液保存技术的不断创新,以及安全方便的一次性塑料输血器材的发明和血液成分分离技术的不断完善,将输血治疗由输全血飞跃为成分输血、由异体输血发展为自体输血,这一系列的飞跃和进展凝集了数代科学家们的艰苦探索。因此,现代科学研究的每一个进展,无不是众多科学家们共同努力的结果,加强团队精神的培养是每一个医学生必须重视的方面。
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