药物多晶型精品文稿.ppt
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1、药物多晶型第1页,本讲稿共26页引子http:/2010.04.22中国医药报中国医药报http:/ CrystalHabit指特定指特定晶体晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种外形上表现出来的一种结晶结晶习性或惯态。习性或惯态。晶癖主要与晶体的晶癖主要与晶体的晶格晶格周期与晶体对称性相关,亦与晶体内原子周期与晶体对称性相关,亦与晶体内原子的特殊排列相关。的特殊排列相关。如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状晶面晶面组成组成的矩形,易长成棒状或针状的晶体预示着棒
2、的方向晶体将有较的矩形,易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方向晶体将有较短的周期;短的周期;而对于片状的晶体,往往片的法线方向会有较长的晶体周期,而对于片状的晶体,往往片的法线方向会有较长的晶体周期,食盐食盐或天然或天然盐湖盐湖中的中的NaCl的晶癖是立方体,但水溶液加入的晶癖是立方体,但水溶液加入尿素尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。杂质可使食盐生长出正八面体的外形。这表明:杂质或这表明:杂质或介质介质等可对晶癖施加影响。等可对晶癖施加影响。第12页,本讲稿共26页抓住问题关键一种药物可能存在许多种晶型一种药物可能存在许多种晶型但某些晶型可能不易形成或得到但某些晶型可能不易形成或得到而只有
3、一部分晶型在原料药及其制剂的生而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成产制备过程中能够形成因此,研发工作中重点应考虑那些在原料因此,研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏过程中可能形成的晶型。过程中可能形成的晶型。第13页,本讲稿共26页对于存在多晶型现象的药物,研发过程中需要考虑对于存在多晶型现象的药物,研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响,对原料药多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响,对原料药及制剂稳定性的影响,对原料药及制剂制备工艺的及制剂稳定性的影响,对原料药及制剂制备工艺的影响。影响。在综合
4、考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上,确定是否有必要对药物的晶型进等的影响的基础上,确定是否有必要对药物的晶型进行控制。行控制。如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等,就如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等,就应限定晶型或控制晶型比例。应限定晶型或控制晶型比例。比如:那格列奈临床使用的晶型为比如:那格列奈临床使用的晶型为H H晶型,阿折地平晶型,阿折地平晶型的晶型的生物利用度高于生物利用度高于晶型,供临床使用的为晶型,供临床使用的为晶型。晶型。第14页,本讲稿共26页1.1.多晶型与制备工艺多晶型与制备工艺药物的多晶型
5、可呈现不同的药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质物理和机械性质,进而影,进而影响原料药及制剂的制备。响原料药及制剂的制备。吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。艺。对于采用直接压片工艺的片剂,主药的对于采用直接压片工艺的片剂,主药的固态性质固态性质可能是影响制可能是影响制剂制备工艺的关键因素,特别是当主药占片重比例较大时;剂制备工艺的关键因素,特别是当主药占片重比例较大时;对于采用湿法制粒工艺的片剂,主药的固态性质通常被制粒过程对于采用湿法制粒工艺的片剂,主药
6、的固态性质通常被制粒过程所掩饰,故对制剂制备工艺影响较小。所掩饰,故对制剂制备工艺影响较小。关于多晶型现象对制备工艺的影响,需要考虑的重点是如关于多晶型现象对制备工艺的影响,需要考虑的重点是如何何保证药品质量的一致性保证药品质量的一致性。第15页,本讲稿共26页药物的晶型在药物的晶型在制备工艺制备工艺的多种操作过程中可能发生的多种操作过程中可能发生转转化化干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片暴露的环境条件,如湿度和温度也可能导致晶型转化暴露的环境条件,如湿度和温度也可能导致晶型转化转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动转化的程度一
7、般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏障、压片使用的压力等。力学屏障、压片使用的压力等。假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究,假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究,工艺工艺重现性重现性得到了充分验证,制剂的生物利用度和生物等效得到了充分验证,制剂的生物利用度和生物等效性性(BA/BEBA/BE)也得到了证实,则工艺过程中的晶型转化是可也得到了证实,则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。以接受的。第16页,本讲稿共26页2.2.多晶型与生物利用度多晶型与生物利用度药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度,进而影响生物利用度。药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度,进而影响生物利用度
8、。因此,当固体药物不同晶型的因此,当固体药物不同晶型的表观溶解度表观溶解度不同时,应当关注其不同时,应当关注其对对BA/BEBA/BE的可能影响。的可能影响。具有多晶型现象的药物,其表观溶解度的不同是否会影响制剂的具有多晶型现象的药物,其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度,取决于生物利用度,取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。胃肠道蠕动胃肠道蠕动药物的溶出药物的溶出药物的肠道渗透性药物的肠道渗透性第17页,本讲稿共26页药物的药物的生物药剂学分类生物药剂学分类(BCS)(BCS)可作为判断多晶型问题可作为判断多晶型问题对对BA/BEBA/B
9、E影响程度的重要依据。影响程度的重要依据。高渗透性药物:高渗透性药物:其吸收仅受溶出速度限制,不同晶型之其吸收仅受溶出速度限制,不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BEBA/BE;吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物:吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物:不不同晶型间表观溶解度的差异对同晶型间表观溶解度的差异对BA/BEBA/BE发生影响的可能性较小;发生影响的可能性较小;高溶解性药物:高溶解性药物:不同晶型的表观溶解度均足够大,药不同晶型的表观溶解度均足够大,药物的溶出速度快于胃排空速度时;不同晶型之间表观溶解物的溶出速度快于胃排空速度时;不同晶型
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