《药物多晶型》PPT课件.ppt
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1、药物多晶型及其研究进展2011-10引子http:/中国医药报中国医药报药品研发:全面考虑多晶型问题药品研发:全面考虑多晶型问题熊光明熊光明(国家食品药品监督管理局药品审评中心)国家食品药品监督管理局药品审评中心)编者按编者按多晶型现象在多晶型现象在固体化学药品固体化学药品研发过程中比较常见。研发过程中比较常见。近年来,有些企业在药品的多晶型研究上下工夫,近年来,有些企业在药品的多晶型研究上下工夫,挖掘出了一些拥有自主知识产权的产品。挖掘出了一些拥有自主知识产权的产品。药物的不同晶型可能影响药品的安全有效性药物的不同晶型可能影响药品的安全有效性和质量可控性和质量可控性因此,在药品研发中应全面考
2、虑药品的多晶型问题,因此,在药品研发中应全面考虑药品的多晶型问题,应当针对其不同情况采取相应的措施。应当针对其不同情况采取相应的措施。多晶型现象:多晶型现象:Polymorphism一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象。又称同质多象或同质异象又称同质多象或同质异象。1798年年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙,方解石属于三方晶系酸钙,方解石属于三方晶系,是在较低温度下形成的,文,是在较低温度下形成的,文石属于正交晶系,是在较高温度下形成的。石属于正交晶系,是在较高温度下形成的
3、。1912年年M.von劳厄发现劳厄发现X射线衍射后,就可以从晶体结射线衍射后,就可以从晶体结构的角度认识多晶型现象。构的角度认识多晶型现象。组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体,它们可通组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体,它们可通过相变而彼此转变。过相变而彼此转变。单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的,但它们不是多晶型单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的,但它们不是多晶型体,因为它们的晶体构型相同,只是晶体尺寸不同。体,因为它们的晶体构型相同,只是晶体尺寸不同。药物多晶型药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方通常是指化学药物分子的不同排列方式,一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式,
4、一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。式。一种药物可以多种晶型物质状态存在,同一种药一种药物可以多种晶型物质状态存在,同一种药物的不同晶型,在体内的溶解和吸收可能不同,物的不同晶型,在体内的溶解和吸收可能不同,从而会对制剂的溶出和释放产生影响。从而会对制剂的溶出和释放产生影响。FDA行业指南行业指南-药物固体多晶型药物固体多晶型美国健康和公共卫生服务部美国健康和公共卫生服务部食品药品管理局食品药品管理局药品评审和研究中心药品评审和研究中心仿制药办公室仿制药办公室2007年年7月月化学,制造和控制信息化学,制造和控制信息术语定义:术语定义:多晶型和多晶现象多晶型和多晶现象本指南中多晶型是指晶
5、型式和无定形形式,也包括溶剂化本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式,也包括溶剂化形式和水合物形式,具体如下:形式和水合物形式,具体如下:晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态;晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态;无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂是水,那么溶剂化形式就指水合物形式。是水,那么溶剂化形式就指水合物形式。如果药物物质存在多晶型,它就被视为具有多晶现象。如果药物物质存在多晶型,它就被视为具有多
6、晶现象。固体药物存在结晶型与无定形,或存在非溶剂化物与溶剂固体药物存在结晶型与无定形,或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象,就称为该药物存在多晶化物、不含或含有结晶水等现象,就称为该药物存在多晶型现象。型现象。存在多晶型现象的药物:存在多晶型现象的药物:由于晶格能的不同,其不同晶型可具有不同的化学和由于晶格能的不同,其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。光学和机械性质、蒸汽压、密度等。多晶型药物不同晶型之间多晶型药物不同晶型之间理化性质理化性质
7、的不同,可能的不同,可能对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定性、对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定性、制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。比如:比如:不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度,并可能导致生物利不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度,并可能导致生物利用度的不同;用度的不同;不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺;不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺;不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。同一药物不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效同一药物不同晶型在外观、溶解度
8、、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,也会对药物的稳定性、生物利用性等方面可能会有显著不同,也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同影响。度及疗效产生不同影响。药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。药品的质量可控性、安全性和有效性。药物多晶型是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的药物多晶型是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的重要因素。重要因素。区分不同形态区分不同形态固体药物有结晶型和非结晶型固体药物有结晶型和非结晶型(无定形无定形)之分。之分。构成药物结晶的基本单元为晶格,在
9、晶格中药物分子以一构成药物结晶的基本单元为晶格,在晶格中药物分子以一定的规律排列。定的规律排列。无定形是分子以无序的方式排列,不具有明确的晶格。无定形是分子以无序的方式排列,不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子,就称为溶剂化物。当该若药物结晶中包含结晶溶剂分子,就称为溶剂化物。当该溶剂为水时溶剂为水时(即含有结晶水即含有结晶水),通常称为水合物。,通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。同一晶型的药物,可能具有不同的外观形同一晶型的药物,可能具有不同的外观形状;反之,外观形状相同的结晶,其晶型状;反之,外观形
10、状相同的结晶,其晶型也可能不同。也可能不同。晶型与结晶形态晶型与结晶形态(晶癖晶癖)的区别的区别前者由晶格中分子的排列来决定前者由晶格中分子的排列来决定后者是指所形成的结晶的外观形状,如针状结后者是指所形成的结晶的外观形状,如针状结晶、片状结晶等。晶、片状结晶等。晶癖晶癖 CrystalHabit指特定指特定晶体晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种体外形上表现出来的一种结晶结晶习性或惯态。习性或惯态。晶癖主要与晶体的晶癖主要与晶体的晶格晶格周期与晶体对称性相关,亦与晶体周期与晶体对称性相关,亦与晶体内原子的特殊排列相关。内原
11、子的特殊排列相关。如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状晶面晶面组成的矩形,易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方组成的矩形,易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方向晶体将有较短的周期;向晶体将有较短的周期;而对于片状的晶体,往往片的法线方向会有较长的晶体周而对于片状的晶体,往往片的法线方向会有较长的晶体周期,期,食盐食盐或天然或天然盐湖盐湖中的中的NaCl的晶癖是立方体,但水溶液的晶癖是立方体,但水溶液加入加入尿素尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。杂质可使食盐生长出正八面体的外形。这表明:杂质或这表明:杂质或介质介质等可对晶癖施加影响
12、。等可对晶癖施加影响。抓住问题关键一种药物可能存在许多种晶型一种药物可能存在许多种晶型但某些晶型可能不易形成或得到但某些晶型可能不易形成或得到而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成产制备过程中能够形成因此,研发工作中重点应考虑那些在原料因此,研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏过程中可能形成的晶型。过程中可能形成的晶型。对于存在多晶型现象的药物,研发过程中需要考对于存在多晶型现象的药物,研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响,对原虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的
13、影响,对原料药及制剂稳定性的影响,对原料药及制剂制备料药及制剂稳定性的影响,对原料药及制剂制备工艺的影响。工艺的影响。在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上,确定是否有必要对药物定性等的影响的基础上,确定是否有必要对药物的晶型进行控制。的晶型进行控制。如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等,如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等,就应限定晶型或控制晶型比例。就应限定晶型或控制晶型比例。比如:那格列奈临床使用的晶型为比如:那格列奈临床使用的晶型为H H晶型,阿折地平晶型,阿折地平晶型的生物利用度高于晶型的生物利用度高于晶型
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