原料药质量研究.pptx
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1、化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 余立余立余立余立yuliyy8716vip.sina.yuliyy8716vip.sina.原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第1页!特性研究特性研究-理化、稳定性理化、稳定性对照品研究对照品研究-标化、校正因子标化、校正因子方法研究方法研究-建立、验证建立、验证原料药研究的特点原料药研究的特点 杂质研究杂质研究-工艺、残留溶剂工艺、残留溶剂1432原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第2页!其他参考资料其他参考资料化学药物杂质
2、研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第3页!建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参常见研究误区以及供参考的经验和体会考的经验和体会 新版药典动态对化学原新版药典动态对化学原料药质量研究的影响料药质量研究的影响 研研发发原原始始记记录录中中常常见见问问题及改进建议题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第4页!吸收系数吸收系数
3、新药尽可能详细、全面、规范新药尽可能详细、全面、规范 注意测定方法的准确性注意测定方法的准确性 实验样品的纯度实验样品的纯度 SOPSOP、温度校正、仪器台间差、温度校正、仪器台间差 实验环境的温湿度并实验环境的温湿度并记录!记录!仿制药与文献核对一致性仿制药与文献核对一致性物理常数研究物理常数研究原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第5页!Page 6干燥失重干燥失重 重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸盐硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物氯化物水分水分铵盐铵盐结晶性结晶性一般检查项研究一般检查项研究原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第6页!药典附录通用检测方法变化提示药典附录通用检测方法变
4、化提示重金属检查法:重金属检查法:甲管(标准)乙管(供试品)甲管(标准)乙管(供试品)+丙管(标准丙管(标准+供试品)供试品)如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查 勘误!第二法规定乙管(标准)中显出的颜色勘误!第二法规定乙管(标准)中显出的颜色与甲管(供试品)比较,不得更深。与甲管(供试品)比较,不得更深。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第7页!Click to edit title style注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及工来源及工艺等艺等生产环节进行严格控制并应符生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。合注射用
5、的质量要求。标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料质控重点供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现!应在制剂申报资料中体现!原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第8页!盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷项目项目20052005年版年版20102010年版年版含量限度含量限度97.097.0103.0103.098.0%98.0%98.0%98.0%102.0%102.0%102.0%102.0%鉴别鉴别3 3项项3 3 3 3+1+1+1+1项(项(项(项(+HPLC+HPLC+HPLC+HPLC)检查检查干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重-溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度
6、与颜色溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色-含氯量含氯量含氯量含氯量-有关物质有关物质有关物质有关物质梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、3 3 3 3个特定杂质个特定杂质个特定杂质个特定杂质-残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂-炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属含量测定含量测定UVUV吸收系数法吸收系数法HPLCHPLCHPLCHPLC外标法外标法外标法外标法*性状项下还有熔点和比旋度项性状项下还有熔点和比旋度项,原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第9页!杂质谱的定义杂质谱的定义Impurity Profile(杂质谱杂质谱):A descript
7、ion of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。的总的描述。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第10页!Click to edit title style比较杂质的比较杂质的数数与与量量,一致或基本一致,一致或基本一致,物质基础相同决定可否桥接已上市药品物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果的安全有效性结果杂质谱杂质谱比较比较杂质谱的比较杂质谱的比较原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第
8、11页!新方法新方法分析方法的有效性(氨苄西林钠分析方法的有效性(氨苄西林钠/舒巴坦钠)舒巴坦钠)原方法原方法中国抗生素杂志,中国抗生素杂志,中国抗生素杂志,中国抗生素杂志,中国抗生素杂志,中国抗生素杂志,200920092009,343434:734734734在对各国药典方法比较的在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法基础上确定分析方法原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第12页!新杂质的研究新杂质的研究 药物杂质的可能来源药物杂质的可能来源原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第13页!.themegallery.Company Logo结构确证常用的方法原料药质量研究共95页,您现
9、在浏览的是第14页!毒性快速评价平台斑马鱼斑马鱼毒性快速评价平台,对杂质的胚胎毒性、神经毒性,心脏毒性等进行评价。优点:优点:杂质用量少杂质用量少无需知道杂质结构无需知道杂质结构实验周期短实验周期短(34天一个周期)天一个周期)原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第15页!药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色,检测毛细胞的利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色,检测毛细胞的存活状态,来判断检测物的耳毒性。存活状态,来判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域;给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少,黄色圈示给下图中红色圈示耳蜗区域
10、;给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少,黄色圈示给药后药后1神经丘消失。神经丘消失。给药后给药后系统对照组系统对照组(正常幼体)(正常幼体)原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第16页!检出杂质的数与量检出杂质的数与量干扰因素干扰因素操作的便捷性操作的便捷性 检测波长的选择检测波长的选择-薄弱点薄弱点原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第17页!柱温的确定柱温的确定-不规定不规定(不需加温且对温度不敏感)(不需加温且对温度不敏感)-25或或30 (不需加温但对温度敏感,需保持恒温)(不需加温但对温度敏感,需保持恒温)-35 70(需加温且对温度敏感,需保持恒温)(需加温且对温度敏感,需保持恒
11、温)50 以上要加预热管以上要加预热管原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第18页!增设的特色项目增设的特色项目-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程中易被氧化,初级氧化产物一般不稳定,又可中易被氧化,初级氧化产物一般不稳定,又可进一步生成进一步生成醛类醛类等化合物,而甲氧基苯胺值等化合物,而甲氧基苯胺值(也称(也称p-茴香胺值)就是茴香胺值)就是ISO推荐的一种对此推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段,欧洲药典附录类降解产物进行评价的手段,欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺收载了此测定方法。药物的甲
12、氧基苯胺值越高,说明其劣变程度越严重。值越高,说明其劣变程度越严重。测定原理:测定原理:甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺,反应生成醇胺,醇胺脱水生成的醇胺脱水生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光可见分光光度法在光度法在350nm波长处测定。波长处测定。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第19页!2-2-乙基己酸乙基己酸-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部(附录年版药典二部(附
13、录 L L););如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第20页!目前中国不仅接受了目前中国不仅接受了ICHICH对化学药品中残留溶对化学药品中残留溶剂控制的理念,而且结合中国国情,建立了具剂控制的理念,而且结合中国国情,建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。有中国特色的残留溶剂检查方法。中国药典中国药典20052005版中,对残留溶剂的分类及限度标版中,对残留溶剂的分类及限度标准已经与准已经与ICHICH的要求完全一致,但仅在附录中作为原则的要求完全一致,但仅在附录中作为原则性统一要
14、求。性统一要求。中国药典中国药典20102010版中,原料药要求在各论项下根据版中,原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法其生产工艺制定残留溶剂检查方法抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法的残留溶剂检查方法p 从附录走向各论从附录走向各论残留溶剂残留溶剂原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第21页!残留溶剂检查方法及验证残留溶剂检查方法及验证 !原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第22页!检测方法选择:检测方法选择:直接进样?顶空进样?等温?程序升温?限度比较直接进样?顶空进样?等温?程序升温?限度
15、比较?对照品法?标准加入法?内标?外标?对照品法?标准加入法?内标?外标?验证项目确定验证项目确定:回收试验?最低定量限?最低检测限?线性?耐用回收试验?最低定量限?最低检测限?线性?耐用性试验?性试验?残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第23页!原始记录较常发现的问题原始记录较常发现的问题连带问题:连带问题:按无水无溶剂计算按无水无溶剂计算残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第24页!高聚物高聚物-高分子杂质高分子杂质-有关物质有关物质2010版:品种增加版:
16、品种增加,方法多元化方法多元化 1、自自填填柱柱和和商商品品玻玻璃璃柱柱:填填料料常常用用葡葡聚聚糖糖凝凝胶胶G-10(Sephadex G 10);短柱子的使用,减少分离时间);短柱子的使用,减少分离时间 2、商商品品凝凝胶胶柱柱TSK-GEL G2000SWXL:头头孢孢地地嗪嗪(北京所)(北京所)3、ODS柱,聚合物柱,聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠(浙江所氨苄西林钠舒巴坦钠(浙江所)4、柱柱切切换换(中中检检所所),实实现现凝凝胶胶色色谱谱与与反反相相色色谱谱的的统统一一原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第25页!头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex
17、 G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1-头孢羟氨苄;2-高分子杂质原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第26页!有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应,产生白点、白块和玻璃屑应,产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀,易有金属屑腐蚀,易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完
18、全,溶有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全,溶解度太低,产生白点、白块解度太低,产生白点、白块引发不合格的部分原因引发不合格的部分原因原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第27页!供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶:头孢他啶:取本品取本品3 3份,加份,加1%1%碳酸钠溶液(经碳酸钠溶液(经0.45m0.45m滤膜滤过)溶解滤膜滤过)溶解制成制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液,依法检查(附录的溶液,依法检查(附录 C C),每),每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个,含个,含25m25m以上以上的微粒不
19、得过的微粒不得过600600个。个。头孢曲松钠:头孢曲松钠:取本品取本品3 3份,加份,加微粒检查用水微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的的溶液,依法检查(附录溶液,依法检查(附录 C C),每),每1g1g样品中含样品中含10m10m以上以上的微粒不得过的微粒不得过60006000个,含个,含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第28页!可见异物可见异物/不溶性微粒检查不溶性微粒检查原始记录问题原始记录问题不详细不详细无趋势无趋势缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析原始记录建议:逐支、固定编号
20、记录原始记录建议:逐支、固定编号记录原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第29页!供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查头孢呋辛钠:头孢呋辛钠:取本品取本品3 3份,加份,加1%1%碳酸钠溶液(经碳酸钠溶液(经0.45m0.45m滤膜滤过)溶解制滤膜滤过)溶解制成成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液,依法检查(附录的溶液,依法检查(附录 C C),每),每1g1g样品样品中含中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个,含个,含25m25m以上的微粒不以上的微粒不得过得过600600个。个。头孢曲松钠:头孢曲松钠:取本品取本品3 3份,加份,加微粒检查用水
21、微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶的溶液,依法检查(附录液,依法检查(附录 C C),每),每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒以上的微粒不得过不得过60006000个,含个,含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第30页!注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂
22、有注射剂型重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类(沙门氏菌)口服原料也要限定菌属种类(沙门氏菌)原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第31页!注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示必要时必要时应增设相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应、应增设相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰(如多组分抗生素因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰(如多组分抗生素动物来源
23、提取的生化药等)、采用化学手段难于监控杂质动物来源提取的生化药等)、采用化学手段难于监控杂质异常毒性:有可能污染异常毒性:有可能污染生物毒性生物毒性物质的品种物质的品种(发酵)(发酵)过敏反应:有可能污染过敏反应:有可能污染异源蛋白异源蛋白或未知过敏反应物质的品种或未知过敏反应物质的品种降压物质:有可能污染组胺、类组胺样物质的品种降压物质:有可能污染组胺、类组胺样物质的品种(腐败)(腐败)供注射用原料安全性检查供注射用原料安全性检查原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第32页!硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中,与鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中,与DNA
24、DNA紧密结合在一起,以核精蛋白的形式存在。它是一紧密结合在一起,以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质,分子量在种小而简单的球形碱性蛋白质,分子量在1 1万以下,万以下,由由3030个左右的氨基酸组成,其中个左右的氨基酸组成,其中2/32/3以上是精氨酸,以上是精氨酸,几乎不含芳香族氨基酸。几乎不含芳香族氨基酸。吸光度吸光度 参照参照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增订。根据本品组成,增订。根据本品组成,如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话,在如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话,在260260 280nm280nm的波长范围内吸光度应很小,但考察结果的波长范
25、围内吸光度应很小,但考察结果远远超过远远超过BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所规定的所规定的0.10.1。原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第33页!溶液颜色检查的目的溶液溶液溶液溶液颜色颜色颜色颜色 自身自身性质性质 纯度纯度 杂质杂质含量含量-简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第34页!建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平溶液的溶液的颜色颜色原料药质量研究共95页,您现在浏览的是第35页!应用色差计转
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