免疫抑制剂在肾病中的应用70637.ppt
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1、痛风发病机制及治疗进展痛风发病机制及治疗进展上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院肾内科肾内科汪年松汪年松 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内内容容提提要要历史v公元前五世纪在世界公元前五世纪在世界各地记载一种病,它各地记载一种病,它发病快,来去如风,发病快,来去如风,并伴有剧烈疼痛,因并伴有剧烈疼痛,因而取名痛风而取名痛风v痛风是一种常见病痛风是一种常见病,欧欧美国家总人群痛风发美国家总人群痛风发病率约病率约
2、0.13%0.13%0.37%0.37%,近,近2020年来逐年上升年来逐年上升痛风的流行病学v发病率高,多见于中老年男性及绝经后妇女发病率高,多见于中老年男性及绝经后妇女 美国白种男性:累积患病率美国白种男性:累积患病率 8.6,原发性痛风,原发性痛风 5.91 中国上海:中国上海:男男 0.77,女女 0.34,合计为,合计为 0.342v存在种族差异,欧美及日本的发病率高于我国存在种族差异,欧美及日本的发病率高于我国v原发性痛风发原发性痛风发病率病率逐年上升逐年上升 19771978 20.2/10万,万,19951996 45.9/10万万3v痛风约占风湿病门诊的痛风约占风湿病门诊的5
3、.0151.Roubenoff et al.JAMA.1991,266:3004-3007.2.Chen S,et al.Chin Med J,1998,111:2282-2230.3.Arromdee et al.J Rheumatol.2002,29:2403-2406.我我国国高高尿尿酸酸血血症症流流行行病病学学研研究究年代年代 作者作者样本数样本数年龄范围年龄范围 SUA均值均值高尿酸血症高尿酸血症 患病率患病率1980方圻方圻50220-60M:4.41.0 F:3.4 0.91.4%1.3%19871988 李莹李莹 352040-58M:5.8?F:4.7?1997杜蕙杜蕙101
4、715:5.71.3 F:4.41.114.2%7.1%1999赵冬赵冬81025-64M:5.91.7F:4.61.417.7%10.8%高尿酸血症与痛风v高尿酸血症(高尿酸血症(Hyperuricemia):370C时血清中尿酸时血清中尿酸含量男性超过含量男性超过420mol/L(7.0mg/dl);女性超过;女性超过357mol/L(6.0mg/dl)v痛风(痛风(gout):尿酸在血液中饱和,尿酸盐结晶):尿酸在血液中饱和,尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病,严重者呈关节畸形及功能障碍炎等一种疾病,严重者呈关节畸形
5、及功能障碍尿 酸 的 生 理 作 用v 尿酸是人体特有的尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物天然水溶性抗氧化物,清除氧自由基,清除氧自由基及及 其他活性自由基的作用,比抗坏血酸有更显著的增其他活性自由基的作用,比抗坏血酸有更显著的增强红细胞强红细胞 膜脂质抗氧化,抗细胞溶解和凋亡的作用膜脂质抗氧化,抗细胞溶解和凋亡的作用v 生物进化到人和猿的阶段,尿酸酶基因才完全失活,保生物进化到人和猿的阶段,尿酸酶基因才完全失活,保持体液的高尿酸水平是持体液的高尿酸水平是进化的表现进化的表现,可能是人类比其他哺乳,可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一(人类动物长寿的原因之一(人类300 umol/L vs
6、牛牛 20 umol/L)v 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的,具心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的,具有一定的有一定的保护作用保护作用v 血尿酸低于血尿酸低于120 umol/L可引起可引起免疫功能免疫功能低下低下 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内内容容提提要要5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸核糖磷酸核糖腺苷酸腺苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸次黄嘌
7、呤次黄嘌呤腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤二羟基腺嘌呤从从头头合合成成补补救救合合成成降降解解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 尿 酸 的 产 生尿 酸 的 排 泄内源性尿酸内源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肾脏排泄肾脏排泄 2/32/3肠内分解肠内分解
8、1/31/3进入尿酸池进入尿酸池60%60%参与代谢参与代谢每天排泄每天排泄500-1000mg500-1000mg肾 脏 排 泄 尿 酸尿酸尿酸肾小球肾小球近近曲曲小小管管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过肾小球滤过重吸收重吸收40%-48%重吸收重吸收8%-12%50%分泌分泌排泄排泄肾肾脏脏近近曲曲小小管管尿尿酸酸盐盐转转运运体体 URAT-1 电压驱动转运体电压驱动转运体 galectin-9 hOAT 1/3 钠离子共转运体钠离子共转运体X 有机阴离子有机阴离子URAT-1 URAT-1 尿酸盐阴离子交换器尿酸盐阴离子交换器vURAT1URAT1基因位于染色体基
9、因位于染色体11q1311q13v参与尿酸盐参与尿酸盐重吸收过程重吸收过程v该转运过程为通道介导,有饱和现象,该转运过程为通道介导,有饱和现象,不受膜电压和细胞内外不受膜电压和细胞内外pHpH值影响值影响v与尿酸盐交换的主要为有机阴离子,如乙酰乙与尿酸盐交换的主要为有机阴离子,如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等v正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1URAT1排泄,说明排泄,说明URAT1URAT1是是促进尿酸排泄药物的促进尿酸排泄药物的作用靶点作用靶点。galectin-9 半乳糖苷结合蛋白v其基因定位于其基因定位于171
10、7号染色体短臂号染色体短臂v尿酸盐单向转运体(尿酸盐单向转运体(UATUAT),参与),参与分泌过程分泌过程v电压敏感,乳糖、葡萄糖可影响其活性电压敏感,乳糖、葡萄糖可影响其活性v管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性OTA 有机阴离子转运体hOTA1hOTA1v基因位于染色体基因位于染色体11q13.111q13.1v电中性的对氨基马尿酸电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子酮戊二酸交换子v底物广泛,尿酸盐、环核底物广泛,尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、苷酸、二羧酸盐、ACEIACEI、叶酸、氨甲喋呤等叶酸、氨甲喋呤等v将尿酸盐从管周间隙摄入将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞肾小
11、管细胞hOTA2hOTA2v基因位于染色体基因位于染色体11q11.711q11.7v有机阴离子有机阴离子/二羧酸盐交换子二羧酸盐交换子v底物广泛,与底物广泛,与OTA1OTA1类似类似v受性激素调节受性激素调节v参与尿酸盐分泌?重吸收?参与尿酸盐分泌?重吸收?痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内内容容提提要要高尿酸血症的发病机制高尿酸血症高尿酸血症原发性高尿酸血症原发性高尿酸血症继发性高尿酸血症继发性高尿酸血症酶代谢缺陷酶代谢缺
12、陷分子代谢缺陷分子代谢缺陷生生成成过过多多排排泄泄减减少少1%10%90%嘌嘌呤呤合合成成增增多多核核酸酸转转换换增增加加肾肾脏脏排排泄泄减减少少高尿酸血症的诊断vv尿尿尿尿尿酸排泄量尿酸排泄量尿酸排泄量尿酸排泄量 800 mg/d(800 mg/d(普食普食普食普食)或或或或600 mg/d(600 mg/d(低嘌呤饮食低嘌呤饮食低嘌呤饮食低嘌呤饮食)24 h 24 h 尿酸排泄超过尿酸排泄超过尿酸排泄超过尿酸排泄超过1000mg1000mg为尿酸产生过多为尿酸产生过多为尿酸产生过多为尿酸产生过多 24 h 24 h 尿酸排泄少于尿酸排泄少于尿酸排泄少于尿酸排泄少于600mg600mg为尿酸
13、排泄不良为尿酸排泄不良为尿酸排泄不良为尿酸排泄不良vv尿酸清除率尿酸清除率尿酸清除率尿酸清除率(CuaCua)12 ml/)12 ml/分分分分 方法:收集方法:收集方法:收集方法:收集6060分钟尿,测分钟尿,测分钟尿,测分钟尿,测UuaUua,同时测同时测同时测同时测SuaSua,计算每分钟,计算每分钟,计算每分钟,计算每分钟 尿酸排泄量和血尿酸值之比尿酸排泄量和血尿酸值之比尿酸排泄量和血尿酸值之比尿酸排泄量和血尿酸值之比vvCua/CcrCua/Ccr 10%10%尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸生成过多 5%420 umolL(7mg/dl)女性女性 360 umolL(6mg
14、/dl)血血 尿尿 酸酸 浓浓 度度高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症:由遗传性或获得性病因所致嘌呤高尿酸血症:由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少,导致血尿代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少,导致血尿酸浓度增高酸浓度增高尿酸性肾病:高尿酸血症和尿酸性肾病:高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积,导致肾损害,称为尿酸性肾酸在肾组织沉积,导致肾损害,称为尿酸性肾病。病。尿酸性肾病类型尿酸性肾病类型急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石尿酸结石痛痛 风风 性性 肾肾 病病肾髓质或乳头处尿酸盐结晶肾髓质或乳头处尿酸
15、盐结晶慢性间质性炎症慢性间质性炎症肾小球肾小球血管床受累血管床受累肾小管肾小管 萎缩萎缩,管腔闭塞管腔闭塞肾功能不全:蛋白尿肾功能不全:蛋白尿 血尿血尿 等渗尿等渗尿 高血压高血压 氮质血症氮质血症尿毒症尿毒症高血压高血压动脉硬化动脉硬化继发感染继发感染肾结石肾结石肾内小钙化肾内小钙化v 痛痛风风性性肾肾病病患患者者通通常常患患痛痛风风长长达达1010年年以以上上,平均年龄平均年龄5555岁,常伴发退行性血管病变岁,常伴发退行性血管病变v蛋蛋白白尿尿发发生生率率为为20%20%50%50%,此此时时表表明明已已有有肾肾脏损害,尿中管型出现说明肾脏损害较为严重脏损害,尿中管型出现说明肾脏损害较为
16、严重临临 床床 特特 点点肾动脉硬化肾动脉硬化痛风石沉积痛风石沉积肾间质纤维化肾间质纤维化尿酸盐结晶尿酸盐结晶高尿酸血症肾病v亦称为急性梗阻性肾病亦称为急性梗阻性肾病v主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高,导致肾小管急性、大量、广尿尿酸增高,导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞泛的尿酸结晶阻塞急性肾衰竭。急性肾衰竭。尿 酸 性 结 石危险因素危险因素v高尿酸血症高尿酸血症 尿尿pHpH值降低值降低v尿量减少尿量减少 高尿酸尿高尿酸尿v存在痛风者的发病危险性是无痛风者的存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2 2倍倍MRIB超超高尿酸血症是心血管疾病
17、的危险因子!100多年前,多年前,Davies曾提出曾提出:在痛风病人中观察到的心血管病在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管的血管、心脏和肾脏的变化心脏和肾脏的变化。Davis Jr NS,JAMA 1897,29:261 至今为止,国际上已有至今为止,国际上已有16个个较大规模的前瞻较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价关系进行了评价,其中其中15个个研究的结果显示尿酸研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险,可预测心血管病的发病危险,10个个研究发现血清
18、研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。研究项目研究项目 时间时间 样本样本 尿酸与尿酸与 尿酸是独立尿酸是独立 CVD有关有关 危险因素危险因素Chicago Heart Association Detection Project in Industry 1979 24,997 +Hypertension Detection and Followup Program 1985 10,940 +Kaiser Permanente Multiphasic heath Checkup 1990 2,062 +Oloivetti Heart Study
19、 1994 547 +NHNES I 1995 5,421 +Alderman et al 1999 7,978 +Lehto et al 1998 1,017 +Community Hypertension Intervention Project 1999 718 +NHNES III 1999 16,025 +SHEP 1999 4,327 +Klein et al 1973 2,530 +-Ruenanen et al 1982 6,355 +-Honolulu Heart Program 1984 7,705 +-European Working Party on High Bloo
20、d Pressure in the Elderly 1991 822 -Wannamethee et al 1997 7,688 +-Framingham Heart Study 1999 6,763 +-16个个大规模的前瞻性流行病学研究大规模的前瞻性流行病学研究血尿酸水平与心血管事件的相关性 流行病学研究回顾StudySubjects(n)Follow-up(years)CVD outcomeOutcome events(n)Association with CVDFreedman et al.NHANES 2500M2927FMean 13.5CHD403M286FHR1.14,95%C
21、I 1.04-1.26 NSCHD death145M88FHR 1.48,95%CI 1.27-1.73NSAlderman et al.4883M3095FMean 6.6CVD548HR 1.22,95%CI 1.11-1.35Culleton et al.Rramingham Heart Study3075M3688FMean 17CHD394M223FNSNSCVD death232M197FNSNSFang and Alderman NHANES I702M3224FMean 16.4CHD death421M-HR 1.17,95%CI 1.06-1.28F-HR 1.30,95
22、%CI 1.17-1.45CVD death731M-HR 1.09,95%CI 1.02-1.18F-HR 1.26,95%CI 1.16-1.36Franse et alSHEP327 Total5StrokeCHDCVD243290638NSNSHR 1.32,95%CI 1.03-1.69Risk Factors in Cardiovascular Disease WHO/ISH Guidelines 1999vAgevGendervPre-existing CVDvSmokingvLipids/LipoproteinsvObesityvPhysical ActivityvSocio-
23、economic StatusvEthnicityvGeographic RegionvSystolic BPvPulse PressurevFibrinogenvHomocysteine LevelvLDL Particle SizevApolipoproteinsvPlasma Renin ActivityvGeneticsvUric Acid 尿尿酸酸与与心心血血管管病病的的关关联联方方式式v 因果关系因果关系 直接直接 or 间接间接v 心血管病发病危险的标记因子心血管病发病危险的标记因子 代谢综合征的一个环节代谢综合征的一个环节因因 果果 关关 系系 假假 说说v 尿酸尿酸增加血小板
24、的粘附和聚集增加血小板的粘附和聚集,刺激血管壁产生炎刺激血管壁产生炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块发展症反应,促进动脉粥样硬化斑块发展v 动物实验发现动物实验发现,别嘌呤醇可有效改善心肌缺血别嘌呤醇可有效改善心肌缺血,减,减少心肌梗塞面积和再灌注损伤;临床随机对照试验显示,少心肌梗塞面积和再灌注损伤;临床随机对照试验显示,服用别嘌呤醇改善心功能,降低死亡率服用别嘌呤醇改善心功能,降低死亡率v 尿酸可激活平滑肌细胞尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达;激活的表达;激活NF-kB、AP-1,这些可能与高血压及心血管病有关。,这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension.2003,41(6
25、):1287-93心心血血管管病病发发病病危危险险的的标标记记因因子子v 体内氧自由基和过氧化物增多的标志体内氧自由基和过氧化物增多的标志v 体内存在缺血缺氧状况的标志体内存在缺血缺氧状况的标志v 代谢综合征的标志代谢综合征的标志v 高血压性血管病的早期标志高血压性血管病的早期标志v 肾脏早期损害的标志肾脏早期损害的标志Uric Acid and Survival in CHF研究目的研究目的v确定是否尿酸水平与确定是否尿酸水平与CHFCHF预后有关预后有关v尿尿酸酸的的作作用用是是否否独独立立于于其其它它已已知知的的危危险险因因素素 ,如如VO2 VO2 峰值峰值 14 ml/kg/min
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