帕金森病诊断与治疗策略课件.ppt
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1、上海交通大学医学院附属瑞金医院神上海交通大学医学院附属瑞金医院神上海交通大学医学院附属瑞金医院神上海交通大学医学院附属瑞金医院神经经科科科科帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病诊疗诊疗与研究中心与研究中心与研究中心与研究中心帕金森病帕金森病诊断与治断与治疗策略策略王王 增增 帕金森病的神帕金森病的神经病理病理 黑黑质色素色素变淡淡 Tretiakoff(1919)发现黑黑质神神经细胞胞,50%时产生生PD。Lewy(1912)发现黑黑质和和蓝斑区嗜伊斑区嗜伊红包涵体包涵体路易(路易(Lewy)小体。小体。(主要成分主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白、蛋白酶体成分、体成分、热休克
2、休克 蛋白等蛋白等)帕金森病病理分帕金森病病理分级:Braak 2003帕金森病病理帕金森病病理并非始于黑并非始于黑质致密部致密部l运运动前期前期1:(延髓延髓:IX,X运运动神神经背核背核,前嗅核前嗅核,嗅球嗅球und/oder 中央中央网状网状带/intermediate reticular zone)嗅嗅觉;l运运动前期前期2:(延髓和延髓和桥脑被盖被盖:尾状核、中尾状核、中缝核核/caudal raphe nuclei,巨巨细胞核胞核/gigantocellular nucleus,基底前基底前脑/basal prosencephalon和中和中间皮皮质/mesocortex,蓝斑下区
3、合成物斑下区合成物/coeruleus-subcoeruleus complex)睡眠,睡眠,头痛,运痛,运动减少,情感;减少,情感;l运运动前期前期3:(+中中脑:黑黑质致密部致密部)色色觉,体温,体温调节,认知,抑郁,知,抑郁,背疼;背疼;l期期4:四主症;:四主症;l期期5:(新皮新皮层)运运动波波动,频发疲疲劳;l期期6:(新皮新皮层)错乱,乱,视幻幻觉,痴呆,精神症状,痴呆,精神症状帕金森病的临床特征 运运动症状症状:静止性震静止性震颤肌肌强直直运运动迟缓姿姿势平衡障碍平衡障碍帕金森病的临床特征非运动症状:精神症状:抑郁、焦虑,认知障碍,幻觉,淡漠,睡眠障碍自主神经症状:便秘,体位性
4、低血压,多汗,性功能障碍,排尿 障碍,流涎。感觉障碍:麻木,疼痛,痉挛,不安腿综合征,嗅觉障碍 帕金森病的治帕金森病的治疗药物治物治疗:西:西药、中、中药手手术治治疗:毁损术、刺激、刺激术神神经重塑:基因治重塑:基因治疗、干、干细胞移植胞移植康复、心理治康复、心理治疗 帕金森病帕金森病药物治物治疗 多巴替代治多巴替代治疗:Madopar,Sinemet 多巴胺受体激多巴胺受体激动剂 单胺氧化胺氧化酶B抑制抑制剂:Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基甲基转移移酶抑制抑制剂:Tolcapone,Entaca
5、pone;Stalevo 促多巴促多巴释放放剂:金:金刚烷胺胺 抗胆碱能抗胆碱能药:安坦等:安坦等腺苷腺苷A2A受体拮抗受体拮抗剂 Vit E;CoQ10何时开始对症治疗?一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期治疗首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激多巴胺受体激动剂早期帕金森病治疗-中国指南早期早期PD治治疗策略策略患者患者(65岁)且无且无认知功能障碍知功能障碍患者(患者(65岁)或有或有认知障碍患者知障碍患者 DR激激动剂 司来吉司来吉兰 复方左旋多巴复方左旋多巴 +COMT抑制抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 安坦安坦 金金刚烷胺胺 复方左旋多巴复方
6、左旋多巴或或COMT抑制抑制剂早期治疗左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 早期治疗左旋多巴左旋多巴常用剂量300 mg600 mg/d(左旋多巴剂量)饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症(30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状 早期治疗复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼(Benserazide)左旋多巴息宁卡比多巴(Carbidopa)左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 早期治疗剂型应用优势标准片起效较快,有利于初始用药滴定 控释片药效时间长,有利于长时稳定控制病情 水溶制剂(water-dispers
7、ible tablet)能被迅速吸收,适用于晨僵、“开期”延迟的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯(正在研究之中)皮下给药,快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应;或口服给药,治疗“开期”延迟的患者 肠道外给药剂型 适用于正经受手术以及不能口服的患者 左旋多巴各种剂型的应用 早期治疗复方左旋多巴复方左旋多巴美多芭标准片(50/200)起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日 息宁控释片(50/200)相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期”生物利用度较低,只相当于 美多芭的70%早期治疗05001000150020002500300035004000
8、45005000090180270360450540630720常常规的治的治疗时间(min)血血浆中的左旋多巴中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴单纯左旋多巴治左旋多巴治疗 正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常常规治治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的左旋多巴的剂量减少量减少 30%)时间(min)血血浆中的左旋多巴中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.M
9、ovement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常持持续性性DA受体刺激受体刺激早期治疗l帕金森病,左旋多巴-不可缺少的替代治疗l外周代谢-左旋多巴疗效lDDC-I、COMT-I联合应用恩他卡朋(珂丹)l分子式 C14H15N3O5;分子量 305.28l结构式l本品为橙棕色薄膜衣片,除去包衣后显黄色l每片含恩他卡朋200mg,每瓶含30片基础药理学临床药理学l吸收口服本品200mg,约1小时达峰首过效应明显,生物利用度35%无蓄积效应(每日8-10次,连续6天)l分布迅速分布于外周组织,分布容积为20L血浆蛋白结合率高l代谢葡萄糖醛酸结合为主,
10、极少量氧化,对P450影响小l清除 非肾途径清除(80-90%);血浆清除半衰期1-2小时临床药理学l延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加AUCl对峰浓度、达峰时间无明显影响l单剂200mg效果最佳l多次给药和单次给药结果类似,且无蓄积效应l合用控释制剂的结果与合用标准制剂类似临床疗效l恩他卡朋,在左旋多巴/DDCI基础上延长“开”期、缩短“关”期 1-2小时改善UPDRS-II、III评分 2.7-6.5、0.5-1.7改善治疗整体评价及生活质量减少每日左旋多巴剂量 100mg增加司来吉兰,疗效进一步改善耐受性、安全性l多巴胺能不良反应运动障碍恶心和呕吐头晕、体位性低血压、精神症状l非多巴胺能不
11、良反应尿液变色腹泻(与托卡朋比较)腹痛l 未发现相关的长期毒性适应证l作为左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴治疗的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象禁忌证l过敏l肝功能不全l嗜铬细胞瘤增加高血压危象危险l关于MAO抑制剂禁同时使用非选择性MAO抑制剂禁同时使用选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂 伴运动波动症状的PD患者,AAN研究结论研究级别恩他恩他卡朋卡朋雷沙吉兰培高利特普拉克索罗平尼咯托卡朋阿扑吗啡卡麦角林司来吉兰控释卡比多巴/左旋多巴溴隐亭I2 22110000000II3 30012210101III0 00000002140证据级别A AAB*BBB
12、*CCCCC结论有效减少有效减少“关关”期期时间减少“关”期时间很可能是有效的减少“关”期时间可能是有效的不减少“关”期时间*托卡朋(肝毒性)和托卡朋(肝毒性)和托卡朋(肝毒性)和托卡朋(肝毒性)和培高利特(心培高利特(心培高利特(心培高利特(心脏脏瓣膜瓣膜瓣膜瓣膜纤维纤维化)化)化)化)需需需需谨谨慎使用,使用慎使用,使用慎使用,使用慎使用,使用时应监测时应监测 1 1 1 1、首、首、首、首剂见剂见效,快速改善帕金森病人的症状效,快速改善帕金森病人的症状效,快速改善帕金森病人的症状效,快速改善帕金森病人的症状 2 2 2 2、延、延、延、延长长并并并并优优化左旋多巴的化左旋多巴的化左旋多巴
13、的化左旋多巴的疗疗效效效效 3 3 3 3、更高、更高、更高、更高疗疗效效效效为为病人病人病人病人带带来更高的生活来更高的生活来更高的生活来更高的生活质质量量量量 4 4 4 4、不需、不需、不需、不需监测监测肝功能,更好的安全性和耐受性肝功能,更好的安全性和耐受性肝功能,更好的安全性和耐受性肝功能,更好的安全性和耐受性 5 5 5 5、使用方便,每次服用左旋多巴制、使用方便,每次服用左旋多巴制、使用方便,每次服用左旋多巴制、使用方便,每次服用左旋多巴制剂时剂时服恩他卡朋一片服恩他卡朋一片服恩他卡朋一片服恩他卡朋一片 6 6 6 6、对对伴运伴运伴运伴运动动波波波波动动症状的帕金森病患者,症状
14、的帕金森病患者,症状的帕金森病患者,症状的帕金森病患者,2006200620062006年年年年AANAANAANAAN推荐:恩他卡朋推荐:恩他卡朋推荐:恩他卡朋推荐:恩他卡朋 应应作作作作为为减少减少减少减少“关关关关”期期期期时间时间的的的的药药物(物(物(物(A A A A级证级证据)据)据)据)珂丹珂丹(恩他卡朋片恩他卡朋片恩他卡朋片恩他卡朋片)的特点小的特点小结早期治疗Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋(Entacapone)复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式 StalevolCarbidopa+Levodopa+EntacaponelStalevo 50:
15、Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mglStalevo 100:Carbidopa 25mg+Levodopa 100mg +Entacapone 200mglStalevo 150:Carbidopa 37.5mg+Levodopa 150mg+Entacapone 200mg单胺氧化胺氧化酶B B型(型(MAO-BMAO-B)抑制抑制剂 司来吉兰(Selegiline)Zydis SelegilineRasagiline早期治疗司来吉司来吉兰(SelegilineSelegiline)早期轻症单药治疗症状轻度改善晚期症状波动联合用药增加“开
16、期”左旋多巴用量减少25%早期治疗司来吉司来吉兰(Selegiline)用量:2.55mg,每日二次(早、中午)副作用:运动障碍(异动症)精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg(每日二次)根据需要再增至5mg 早期治疗Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定,更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中 早期治疗Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 药代动力学:口服经肠道吸收通过血脑屏障通过肝脏CYP1A2介导形成1-R-氨基茚满平均终末半衰期t1/2为1.3h代谢62.6%由尿排出,21.8%经粪排出 药理学:不可逆MAO-B抑制剂抑制MAO强度为司来吉
17、兰的510倍早期治疗Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 临床观察:早期PD患者:单一治疗,12mg/d中晚期PD患者:已使用L-dopa治疗有运动波动者,1mg/d“关”期缩短1.18h“开”期延长0.85h改善运动波动症状早期治疗Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 安全性:精神症状与直立性低血压少见干酪样反应:1mg/d未见干酪样反应血清素样反应:与杜冷丁、SSRI合用可引起血清素样反应早期治疗Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 药物相互作用:与CYP1A2抑制剂合用(环丙沙星、西米替丁、氟伏沙明)会增加AUC,慎用!与CYP1A2诱导剂合用(奥美拉唑)会降低AUC 有报道服药后
18、出现头痛、关节痛、睡眠障碍、幻觉以及呕吐、食欲下降、体重减轻、平衡障碍等早期治疗早期治疗DA受体激受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭(-DHEC,Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂(泰舒达)罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿朴吗啡(APOKYN,Apomorphine):针剂 罗替戈汀(Rotigotine):硅树胶贴剂(透皮贴片)早期治疗DA受体激受体激动剂 适用于:年轻的早期患者 国内上市的药
19、物溴隐亭培高利特(协良行)吡贝地尔缓释剂(泰舒达)二氢麦角隐亭(克瑞帕)普拉克索(森福罗)激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺状体多巴胺 受体受体纹状体神状体神经元元多巴胺多巴胺正常的神正常的神经元功能元功能未激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺状体多巴胺受体受体纹状体神状体神经元元多巴胺多巴胺正常神经元功能Nigrostriatal nerve terminals纹状体状体 多巴胺受体多巴胺受体纹体神体神经元元未激活的受体激活的受体正常神经元功能普拉克索普拉克索Nigrostriata
20、l nerve terminals早期治疗DA受体激受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状(幻觉和精神病)红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象 突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特)少见推荐的一线治疗药物选择:与与下列指南一致下列指南一致:lThe American Academy of Neurology Clinical-practise guideline lThe Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy Start therapy with a non-ergot dopami
21、ne agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*循证医学推荐N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference;70 years old,cognitiv
22、e ability intact.Nutt JG.:NEJM 2005(333)10:1021-27剂量灵活,滴定简便l有效剂量从1.5mg 到4.5 mg/天l每日3次,单独使用或与左旋多巴联合使用l当与左旋多巴联合使用时,应适当降低左旋多巴的剂量l3周内快速滴定到有效剂量(剂量增加期)Pramipexoel Product Information 周剂量(mg)每日总剂量(mg)10.125 tid0.375 20.25 tid0.75 30.5 tid1.5建议肾功能正常的病人使用3周滴定方案普拉克索剂量和量和给药方法方法药物名称物名称 半衰期半衰期 (小小时)息宁息宁 卡比多巴卡比多巴
23、/左旋多巴左旋多巴 1-11-1森福森福罗(普拉克索普拉克索)8-128-12RequipRequip(罗匹尼匹尼罗)6-86-8PermaxPermax(培高利特培高利特)*)*7-167-16CabeserCabeser(卡麦角林卡麦角林)65-10065-100*培高利特的半衰期未培高利特的半衰期未经最后确最后确认多巴胺能药物的半衰期非麦角类多巴胺受体激动剂药理学特性比较与吡与吡贝地地尔相比,普拉克索除了特异性作用于多巴胺相比,普拉克索除了特异性作用于多巴胺D2D2,D3D3受体外,受体外,对肾上腺素及上腺素及5-HT5-HT几乎没有作用,减少了几乎没有作用,减少了临床不良反床不良反应的
24、的发生。生。临床床应用更安全有效。用更安全有效。非麦角类多巴胺受体激动剂药代动力学比较Dopamine receptor agonist in the therapy of Parkinsons DiseaseJ Neural Transm(2004)111:1375-1446生物利用度最高生物利用度最高-药物有效性高物有效性高血血浆蛋白蛋白结合率最低合率最低-减少与血减少与血浆蛋白蛋白结合,可增加游离血合,可增加游离血药浓度,度,药物活性高物活性高不不经肝肝脏代代谢-以原形从以原形从肾脏排泄,减少肝排泄,减少肝脏负担,减少与其他担,减少与其他经肝肝脏代代谢药物相互作物相互作用,安全性更高用,
25、安全性更高从从药代代动力学数据可以看出,普拉克索是最好的非麦角力学数据可以看出,普拉克索是最好的非麦角类多巴胺受体多巴胺受体激激动剂口服生物利用度血浆蛋白结合率代谢/清除排泄线性动力学分布容积(L.Kg-1)每日剂量(mg/dose)吡贝地尔901520肾肾:90%Yes670.3754.5/3罗匹尼罗501040肝/肾肾:88%Yes78324/3非麦角非麦角类类多巴胺受体激多巴胺受体激动剂动剂循循证证医学医学证证据比据比较较Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39与与吡吡贝地地尔相相比比:森森福福罗无无论在在单药治治疗,与与左左旋旋多多巴巴联合合治
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