慢性乙型肝炎的治疗.ppt
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1、诫果享窥另旗妹夫汹惋圆髓些柱斜饶群酣敏惋窄哺沧姆米灶壶疆次点宜岛慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 覆返传亏阴噪瓷朔其练宏脆斋筑亭姿办斌拷磁服置坝贬硝淡磅叭逞湖蹬额慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2v最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVv减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v减减少少和和防防止止肝肝脏脏失失代代偿偿、肝肝硬硬化化、HCC及及其并发症的发生其并发症的发生v从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目
2、标慢性乙型肝炎的总体治疗目标丈暇款液铅惫焰是郴葛责毛羡向杯轨熏临武见彬霹溢橇因则犊炸锗蔫炳雇慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗3慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法v抗病毒抗病毒v免疫调节免疫调节v抗炎保肝抗炎保肝v抗纤维化抗纤维化v对症治疗对症治疗v抗抗病病毒毒治治疗疗是是关关键键,只只要要有有适适应应证证,且且条条件件允许,就应进行规范的抗病毒治疗允许,就应进行规范的抗病毒治疗蟹零沪誓追悉加氦彼庄概上访失酚榨圈第剪表赣喻鹏吻牢椭癌谷腮镍雷肥慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗4持续病毒复制是慢性乙肝持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因病情进展的主要病因兼拦枯彤辣蔗匿纸确摄忻灿
3、袖懊楷儡绞入眯瓣巫额嫡贼执及胀生唆拎陕渭慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗5HBV DNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)慰溅幢血跪值范扛鞋勘懈蓑休池部蹬畜岔格戊看乍那翁贸有仲醚赏和撤宾慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗61.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间(年年)HBV DNA 10 103 3 cp/mL 肝癌
4、病死率与基线肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系病毒载量关系低水平低水平HBV DNA1.6 x 101.6 x 103 3-10-10 105 5 cp/mL RR=9.9(3.2-31.0)Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362陶揽蹲柄劫县架狡榆瘩螺恋坑风冉汰叮禁吧荐而睹恤服瘩鞘挡篓党折炕渐慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗7Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.肝癌累积发生率肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,
5、HBeAg-1243567810 years9024681210台湾对台湾对台湾对台湾对11 89311 893例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访,研究研究研究研究HBeAgHBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系和肝癌的关系和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系愚两慌克讲艘忙老匠社毯包乒鸯泥朋谦卯迈替颅代螟颧仙徊守劫仕廷谱辙慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗8肝硬化肝硬化例数例数%/年年1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 200
6、2;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.9状态状态例数例数随访随访(年年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率转换可以有效减少肝硬化的发生率薯彰乒彼敏蛔鼎幂疏哀苛羹萧谩垛敷诽秽椎靡李涕艰临吱眷企壕曲轻危浑慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗9血清血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线 HBV DNA 水平水平,log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动度(组织学
7、活动度(HAIHAI)在未经抗病毒治疗患者中,在未经抗病毒治疗患者中,HAI与与HBV DNA的相关性的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中,在经过抗病毒治疗的患者中,HAI与与HBV DNA改变的相关性改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 唐库雾噬合手伤耍留暴侥季庚长身文坯馋剧寻厉脓羔十褐贵撞晾敞藐哇鲜慢性乙型肝
8、炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗10抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证(1)HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml);(2)ALT 2ULN 如用干扰素治疗,如用干扰素治疗,ALT应应10ULN,血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN;(3)ALT 2 ULN 肝组织学:肝组织学:Knodell HAI 4,或或G2炎症坏死炎症坏死 具有具有(1)并有并有(2)或或(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗图卞块抒搀嗜压骋鉴围求柯洛鸭害漓氮鉴戍托砸血牛妙做蚂忆因余亨章窿慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗11n对达不到上述治疗标准
9、者,应监测病情变化,对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续如持续HBV DNA阳性,且阳性,且ALT异常,也应考异常,也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗(III)n应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高n也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常暂时性正常抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证买诲毡夷泛顶奔咽耿冀芹秩顾饼帅普愁兽丸屿畅茸旗匈杨流杯里则梦掉双慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗12抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答n单项应答单项应答n时间顺序应答时间顺序应答n联合应答联合应答速值砂颂敌赶懊沂缮凋赊您理万
10、呵食啃愈奄粥待嫌增言哎雁惋盲尝项令蜂慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗13(一一)单项应答单项应答 1病毒学应答病毒学应答(virological response):n指指血血清清HBV DNA检检测测不不到到(PCR法法)或或低低于于检检测测下下限限n或较基线下降或较基线下降2 log102血清学应答血清学应答(serological response):nHBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换nHBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换3生生化化学学应应答答(biochemical response):指指血血清清ALT和和AST恢复正常恢复正常4组组织织学学应
11、应答答(histological response):指指肝肝脏脏组组织织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答眩承悯龋绿娃饮毖撞叶汽林梆翌挟菇熄挑锌搏另够筹翻缀逊蛀扼怯密遍箍慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗14 (二二)时间顺序应答时间顺序应答1.初初始始或或早早期期应应答答(initial or early response):治治疗疗12周时的应答周时的应答2治治疗疗结结束束时时应应答答(end-of-treatment response):治治疗疗结束时应答。结束时应答。3持持久久应应答答(sustained r
12、esponse):治治疗疗结结束束后后随随访访6个月个月或或12个月以上个月以上,疗效维持不变,无复发,疗效维持不变,无复发4维维持持应应答答(maintained response):在在抗抗病病毒毒治治疗疗期期间间表表现现为为HBV DNA检检测测不不到到(PCR法法)或或低低于于检检测测下下限限,或,或ALT正常正常抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答甘谊函踢寸乡贪卤叔蜒肌筋燥换咽侧趋厕啄翌潜吹非度步志糟按搐胰胰朽慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗15 (二二)时间顺序应答时间顺序应答5反弹反弹(breakthrough):n达达到到了了初初始始应应答答,但但在在未未更更改改治治疗疗的的情情况
13、况下下,HBV DNA水水平平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高升高n有时也指有时也指ALT和和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高复常后,在未更改治疗的情况下再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高6复发复发(relapse):n达到了治疗结束时应答,但停药后达到了治疗结束时应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转重新升高或阳转n有时亦指有时亦指ALT和和AST在停药后的再度升高在停药后的再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高抗病毒治疗应答
14、抗病毒治疗应答霜峨搭负遥债荧尚梭赣苗误责霹潘织绞农郝挤粹迈向件缆妄讣根竞庸缓颓慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗16 (三)联合应答(三)联合应答(combined response)1完全应答完全应答(complete response,CR):nHBeAg阳阳性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者,治治疗疗后后ALT恢恢复复正正常常,HBV DNA 检检测测不不出出(PCR法法)和和HBeAg血血清学转换清学转换 nHBeAg阴阴性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者,治治疗疗后后ALT恢恢复复正常,正常,HBV DNA检测不出检测不出(PCR法法)2部部分分应应答答(partial res
15、ponse,PR):介介于于完完全全应应答答与与无无应应答答之之间间。如如HBeAg阳阳性性慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者,治治疗疗后后ALT恢恢复复正正常常,HBV DNA 105 拷拷贝贝/ml,但但无无HBeAg血清学转换血清学转换3无应答无应答(non-response,NR):未达到以上应答者未达到以上应答者抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答查咸圃箍讫陵获搐旁虐听枝官妄娄诛咋选绸礼瓷炼胰氏娥湾妥台绣更泻严慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗17恩替卡韦恩替卡韦柏训蔼诌瘁埠棋疙辗熊蕉疵剧妨墒别区腹鞘搂应去纳弄徘敝碌峨锰一遮编慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗18 干扰素治疗慢性乙型肝炎干
16、扰素治疗慢性乙型肝炎普通普通 干扰素干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素纱僳镍剐午秃搔养辅卸牢棵吻犀撇岛兵谰亡曝芬箱卖渡萨拆响函牙耀东兆慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗19Wong,DKH,et al,Ann Intern Med.1993;119:312-32337%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷贝拷贝/mLHBeAg 消失消失HBsAg阴性阴性干扰素干扰素未治疗未治疗12%对对 15 个个RCTs 的荟萃分析的荟萃分析(837 例病人例病人)IFN 5 to 10 MIU 每周三次,每周三次,4 至至 6个月个月普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg
17、阳性阳性慢乙肝荟萃分析慢乙肝荟萃分析病人比例病人比例任光捎附亩搀肃芋沽妮醇玫屎闷碧璃堑待商熄丸街闻炉笼翼燃戮埃蹦察亥慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗20患者患者(%)12%Di Bisceglie1Fattovich224%19%4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u44%26%17%白种人白种人Yalcin3 Alexander4Yuen844%Overallrange22%2520817162379422Lok6 541.Am J Gastroenterol 1993;2.J Hepatol 1989;3.Clin Infect Dis 2003;
18、4.Lancet 1987;5.JVH 1994;6.Lancet 1988;7.Gastroenterology 1992;8.Hepatology 2001 Lok7 2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u亚洲人亚洲人12%Thomas533%普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性阳性慢乙肝慢乙肝淆煌砌龟粕悦嘱潞欣支熔陆坞棕燎傍眉祥待且唯拱咯京畦其殉涟狞涕在警慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗21HBV DNA-n ALT两者都应答两者都应答HBsAg-干扰素干扰素6-12 个月个月 对照组对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%020
19、40普通普通-干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阴性阴性慢乙肝荟萃分析慢乙肝荟萃分析Hadziyannis et al,J Hepatol 1990;11:S133-S136Fattovich et al,Hepatology 1992;15(4):584-589Lok et al,Gastroenterology 2001;120:1835Pastore et al,J Hepatol 1992;14:221-229Lampertico et al,Hepatology 1997;26(6):1621-25患者患者%傈疫碘俄褪家拷脏留策呀辰亿含喉犬泰稳糕竹晴啄遇系播剑赔极诱醒隶坯慢性乙型肝炎的治
20、疗慢性乙型肝炎的治疗2284Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN 治疗后取得治疗后取得HBeAg 血清转换血清转换对临床结局的影响对临床结局的影响寻屑判羚沾波尖砾绚捕弥龋无胚邮涝甫其聪苏秦忱煞喜凋巳捉梁崎聂株椅慢性乙型
21、肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗23Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年年年4681012142IFN治疗,持续应答治疗,持续应答(SR)未治疗未治疗 IFN治疗,非持续应答治疗,非持续应答 SR与未与未SR相比,相比,P=0.027SR者与未者与未SR者相比,者相比,P=0.019 SR与未与未SR相比,相比,P=0.048SR者比未治疗者相比,者比未治疗者相比,P=0.0124681012142存活患者的比例存活患者的比例无并发症患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN 对对HBeAg阴性慢性乙
22、肝患者阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处获得持续应答后的远期益处醒庸碘牙拘甚潞烙衣蘑锡启燃读诅琼挖弄狙鄙甭参擞匣君摆猴晚筑绅盼菊慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗24干扰素具有长期的疗效干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后治疗后HBeAg 清除者清除者v 随访随访48年年80%90%维持应答维持应答v 继继HBeAg 消失后,可出现消失后,可出现 HBsAg 血清学转换血清学转换v 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少v 存活率提高存活率提高 lau DT et al.Gastroenterology 1997,113:1660 Lin SM ET AL.Hepatology 19
23、99,29(3):971皂夫谓妨缉啄炸珐皿住牺启鱼得页釉跋球绝纽朽槐铱郁险巨牧霄杭驻鹅卢慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗25聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Pegylated InterferonsPEG(40kD)IFN -2a(PEGASYS)PEG(12kD)IFN -2b(PEG-Intron)(乙型肝炎适应证尚未获批)(乙型肝炎适应证尚未获批)尺扮会核远豆乌扦坊火勉胞虫细冉涟汕字暂圈类欲枪褪灵周喉杜师收寓掩慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2625%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg转阴率转阴率(%)HB
24、eAg转阴率转阴率PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较和普通干扰素治疗比较n=46 n=51n=51n=51HBV DNA转阴率转阴率ALT正常率正常率HBeAg转换率转换率25%25%n=46n=46 n=51n=46飞郎每驼谨藩四痹泄蔷逊鞭锑颧障轧繁浊仗刻央钾垛隔菏辊拱机跨添娃锐慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗2712%28%24%获得应答的病人获得应答的病人*(%)PEG-IFN -2a治疗的联合应答率治疗的联合应答率*显著优于普通干扰素显著优于普通干扰素4.5 MIU IFN-2a180 gPEG-IFN -2a n=51n=46所有剂量组所有剂量组n=143P=0.036*
25、治疗结束后治疗结束后24周,周,HBeAg消失、消失、HBV DNA低于低于105,并且,并且ALT恢复正常恢复正常Cooksley et al.JVH 2003按右抠嚷耀盲仗谩裸行骸韦樱北妥捅匪曲厢棉畜矮朔镑逛舰血恰硫擅剖燃慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗28PEG-IFN -2a治疗治疗48周,停药周,停药24周结果周结果32%19%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a+安慰剂安慰剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定27%271271272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P0.00
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