紫杉醇生产工艺精品文稿.ppt
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1、紫杉醇生产工艺第1页,本讲稿共39页抗癌药物需求:全球每年全球每年:因癌症死亡的有因癌症死亡的有600600余万余万 另有新诊断的癌症患者约另有新诊断的癌症患者约10001000余万余万 估计现有癌症患者约估计现有癌症患者约40004000万万中国每年:中国每年:年死亡年死亡130130万人万人 新诊癌症患者约新诊癌症患者约160160万人万人 现存癌症患者总数现存癌症患者总数600600万人以上万人以上紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述第2页,本讲稿共39页具有独特的抗癌机制,作用位点为有丝分裂和细胞具有独特的抗癌机制,作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋周期中
2、至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管,并抑制微管的解聚,从白聚合而形成稳定的微管,并抑制微管的解聚,从而抑制了细胞的有丝分裂,最终导致癌细胞的死亡。而抑制了细胞的有丝分裂,最终导致癌细胞的死亡。紫杉醇作用机理明确紫杉醇作用机理明确:紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述第3页,本讲稿共39页6.1.1 紫杉醇类药物紫杉醇类药物紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述临床应用临床应用1)1)晚期乳腺癌有效率为晚期乳腺癌有效率为60%60%,优于其它单种药的治,优于其它单种药的治 疗效果(疗效果(25%-30%25%-30%)2)2)晚期非小细胞肺癌有效率达晚期非小细胞肺癌有效率达31%
3、31%3)3)对晚期卵巢癌有效率达对晚期卵巢癌有效率达30%30%4)4)胰腺癌好转率为胰腺癌好转率为29%29%、头颈癌、头颈癌44%44%、胃癌、胃癌24%24%。第4页,本讲稿共39页6.1.1 紫杉醇类药物紫杉醇类药物三环二萜类化合物:三个主环的三环二萜类化合物:三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质分子式C47H51NO14分子量853.9211个手性中心OH(CH3)3O难溶于水,溶于甲难溶于水,溶于甲醇、二氯甲烷和乙醇、二氯甲烷和乙腈。腈。第5页,本讲稿共39页6.1.
4、2 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究紫杉醇的生产工艺路线研究?紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述第6页,本讲稿共39页红豆杉与紫杉醇-原料来源问题1)天然提取工艺路线第7页,本讲稿共39页PhytonPhyton克克服服细细胞胞培培养养过过程程的的各各种种技技术术障障碍碍,突突破破细细胞胞培培养养生生产产紫紫杉杉醇醇技术,生产过程得到技术,生产过程得到FDAFDA认证;认证;20022002年年 7 7月月 1010日日-Phyton,-Phyton,Inc.Inc.与与 Bristol-Myers Bristol-Myers Squibb Squibb 签签署署长长期期合合作协议用细胞培养
5、生产紫杉醇;作协议用细胞培养生产紫杉醇;20042004年年 6 6月月 2828日日 Bristol-Myers Bristol-Myers Squibb Squibb 获总统绿色化学挑战奖。获总统绿色化学挑战奖。2)生物工程方法生产紫杉醇紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述第8页,本讲稿共39页3)化学全合成化学全合成(1)Holton路线-线性合成途径 该路线的策略是AABABC。(2)Nicoloau路线-会聚式 A环和C环 八元B环,得到ABC三环化合物。(3)Danishefsky路线-会聚式 D环 与A和C、D环片段连接,合成八元B环。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述ABCD反应步骤
6、多达2025步大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义,但不 适合大规模工业生产。第9页,本讲稿共39页4)半合成紫杉醇母核:红豆杉针叶中提取BaccatinIII(R=Ac)和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB,R=H)侧链:化学合成;侧链:(2R,3S)-3-N-苯甲酰苯异丝氨酸避免了合成紫杉醇复杂的母环部分紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述第10页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺1)非手性侧链2)手性侧链3)侧链前体物 6.2 紫杉醇侧链原料制备工艺紫杉醇侧链原料制备工艺第11页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺1)非手性侧链原料:反
7、式肉桂酸缺点:活性侧链选择性较差 第12页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺 2)手性侧链原料:2R,3S-2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物苯基异丝氨酸衍生物方法方法:有双键不对称氧化法和醛醇反应法有双键不对称氧化法和醛醇反应法 第13页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺 2)手性侧链双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线第14页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺 2)手性侧链醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线 第15页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺 3)侧链前体物原料:环状侧链前体有内酰胺型 噁唑烷 羧酸型、噁唑啉
8、羧酸型和噁嗪酮型 第16页,本讲稿共39页立体构型控制第17页,本讲稿共39页第六章第六章生产工艺生产工艺 3)侧链前体物-内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线 第18页,本讲稿共39页6.3.1 6.3.1 -内酰胺侧链前体的制备内酰胺侧链前体的制备6.3.2 6.3.2 母环的保护母环的保护6.3.3 6.3.3 紫杉醇的制备紫杉醇的制备6.3 6.3 紫杉醇半合成工艺过程紫杉醇半合成工艺过程紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺半合成工艺第19页,本讲稿共39页1 1、乙酰基酰氯的制备:、乙酰基酰氯的制备:羧基乙酸:乙酰氯:二甲亚砜羧基乙酸:乙酰氯:二甲亚砜1 1:
9、3 3:3 3第一步:第一步:6060;第二步:;第二步:7070紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控-内酰胺侧链前体制备的质量控制内酰胺侧链前体制备的质量控制第20页,本讲稿共39页在甲醇中混合、搅拌,室温下反应在甲醇中混合、搅拌,室温下反应4h4h。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控2 2、N-N-苯亚甲基苯亚甲基-4-4-甲氧基苯胺(亚胺)的制备甲氧基苯胺(亚胺)的制备第21页,本讲稿共39页基础四元环的合成紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 第22页,本讲稿共39页投料比:亚胺投料比:亚胺:乙酰氧基乙酰氯乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为
10、三乙胺为1:2:31:2:3,条件:低温(条件:低温(-20-20),反应),反应8 810 h10 h。环加成产物为单一顺式或反式异构体,产物的立环加成产物为单一顺式或反式异构体,产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。体构型取决于亚胺上取代基的类型。取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时,环加成产取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时,环加成产物为顺式。物为顺式。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控3、基础四元环的制备、基础四元环的制备第23页,本讲稿共39页氧化四元环(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成水解四元环(cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成第24页,本讲稿共3
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