3D打印微流控芯片技术研究进展_范一强.docx
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1、第 44 卷 2016年 4 月 分析化学 ( FENXI HUAXUE) 评述与进展 Chinese Journal of Analytical Chemistry 第 4 期 551 -561 DOI: 10.11895 /j. issn. 0253-3820.160119 3D 打印微流控芯片技术研究进展 范一强 $ 王玫张亚军 (北京化工大学机电工程学院,北京 100029) 摘要近年来,微流控技术在生命科学和医学诊断等领域得到广泛的应用,显示出了其在检测速度、精度以 及试剂损耗等方面相比传统方法的显著优势。然而,使用从半导体加工技术继承而来的微加工技术制作微流 控芯片具有比较高的资金
2、和技术门槛,在一定程度上阻碍了微流控技术的推广和应用。近年来随着 3D 打印 技术的兴起,越来越多的研宄者尝试使用 3D 打印技术加工微流控芯片 _。 相比于传统的微加工技术, 3D 打印 微流控芯片技术显示出了其设计加工快速、材料适应性广、成本低廉等优势。本文针对近年来国内外在 3D 打印微流控芯片领域的最新进展进行了综述,着重介绍了采用微立体光刻、熔融沉积成型以及喷墨打印等 3D 打印技术加工制作微流控芯片 的方法,以及这些微流控芯片在分析化学、生命科学、医学诊断等领域的应用, 并对 3D 打印微流控芯片技术未来的发展进行了展望。 关键词微流控; 3D 打印;细胞生物学;评述 1 引言 微
3、流控 ( Microfluidics) 词出现在 20 世纪 90 年代初,指的是在微米尺度上操作和控制流体的技 术 1。经过二十多年的发展,微流控技术从最初的单一功能的流体控制器件发展到了现在的多功能集 成、应用非常广泛的微流控芯片技术,在分析化学 23、医学诊断 45、细胞筛选 67、基因分析 S9、药物 输运 1 11等领域得到了广泛应用。相比于传统方法,微流控技术具有体积小、检测速度快、试剂用量 小、成本低、多功能集成、通量高等特点。 目前,用于制作微流控芯片的微加工技术大多继承自半导体工业,其加工过程工序繁多,且依赖于 价格高昂的先进设备。在微流控芯片的制作中常用的加工方法包括:硅
4、/聚合物表面微加工 12 (Surface Micromachining)、软印 13 (Soft4ithography)、压印 14 (Embossing)、注身寸成型 ia (Injection modelling)、激 光烧蚀 lf (Laser ablation)等。这些加工过程都需要在超净间内完成,工序复杂,需占用大量空间,且需 要富有经验的设计和加工人员 17。 近年来,随着 3D 打印技术的兴起,越来越多的研宄者尝试采用 3D 打印技术直接打印制作微流控 芯片,或者打印出可以使用 PDMS 倒模的微流控芯片的模具。采用 3D 打印技术,可以显著简化微流控 芯片的加工过程,在打印材
5、料的选择上也非常灵活,除了各种聚合物材料外,还可以直接打印生物材 料 1S19。一般情况下,微流控芯片的 3D 打印过程只需在设计完成后直接打印微流控芯片即可,相比于 其它微加工技术,极大地降低了微流控芯片的技术门槛和加工成本,对微流控芯片技术的推广应用有着 非常积极的意义。近年来, 3D 打印微流控芯片技术在生物医学检测领域的应用发展迅速,出现了很多 用于细胞分析检测 2 、药物输运 23、 生物传感 2425等领域的 3D 打印微流控芯片。 图 1 展示了从 2004 年到 2015 年 11 月,收录在 Web of Science 核心合集中的微流控技术领域的文 献数量以及 3D 打印
6、微流控芯片领域的文献数量。可以看到,在此期间微流控技 术得到了快速稳步发 展;同时 ,3D 打印微流控芯片技术的发展也是方兴未艾 ,2013 年以来增速逐步加快。 本文将着重介绍近年来几种发展较快和较为常见的 3D 打印微流控芯片技术,包括微立体光刻技 术、熔融沉积成型技术以及 3D 喷墨打印技术,对这几种技术在分析化学、生物医学检测等领域的应用 进行了综述,并对 3D 打印微 流控芯片技术在未来的发展进行了展望。 20160242 收稿; 20160304 接受 * Enail: fanyq mail. buct. edu. cn 552 分析化学 第 44 卷 图 1 2004 2015
7、年 3D 打印微流控芯片技术相关的文献发表数量 Fig. 1 Publications in microfluidics and 3D printed microfluidics from 2004 to 2015 (A)微流控领域收录在 Web of Science 核心合集的文献数量; ( B) 3D 打印微流控技术领域收录在 Web of Science 核心 合集的文献数量。 (A) Publications indexed in Web of Science Core for microfluidics; (B) Publications indexed in Web of Scie
8、nce Core for 3D printed microfluidics. 2 3D 打印微流控芯片技术简介 2.1 微立体光刻技术在微流控芯片加工中的应用 微流控芯片的加工技术大多脱胎于半导体制造技术。然而,可用于微流控芯片加工的微立体光刻 技术 ( |xSL)却是源自于工业设计领域的立体光刻技术 ( Stereolithography, SLA)。微立体光刻技术是通 过控制曝光光源,对光敏树 脂进行逐层曝光固化、层层叠加而形成的三维立体结构。虽然微立体光刻技 术并没有真的 “ 打印 ” 出需要的结构,但是其通过对液体光敏树脂的选择性逐层固化来实现微器件的加工 过程非常类似于 3D 打印
9、,所以本文也将微立体光刻技术归于可用于 3D 打印微流控芯片的技术之一。 立体光刻技术从诞生到现在己经有三十余年的历史 26。早期的立体光刻技术,由于精度的限制, 不适用于微加工领域。近年来,随着技术的进步,立体光刻技术被逐渐应用于微加工领域,常见的台式 微立体光刻设备己经能够达到 200 jxm 的精度 2728。新近出现的基于双光子聚合效应 ( Twophoton polymerization, 2pp ) 的 微 立 体 光 刻 技 术 29 3 ,可以将精度提高 10 (xm。 由于制造方法便捷和拥有较高的精度, 越来越多的研宄者开始将微立体光刻技术 应用于微流控芯片的加工中。同时,可
10、用于 微立体光刻的光源也不仅限于紫外光源 (UV) 26 31 M,很多研宄者开始尝试使用 LED 33 34、激光 35 37等作为固化光敏树脂 的光源。伴随着曝光光源的多样化,可用于 微立体光刻的光敏树脂也不再局限于紫外 光敏感 的环氧树脂类和丙烯酸酯类聚合物 材料,近年来,研宄者开始尝试使用聚富马 酸 二 羟 丙 酯 ( PPF ) 、富马酸二乙酯 (DEF) 38、 Accura60M等新型聚合物材料。 图 2 分别显示了通过传统的微加工方 法和微立体光刻法加工微流控芯片的过程。 常见的基于聚合物材料的微流控芯片的加 工过程如图 2a 所示,第一步是制作模具,利用光刻等手段对旋涂在玻璃
11、片或者硅片上的光刻胶进行加 图 2加工 PDMS/塑料采用的倒模加工技术 ( A)与微立体光刻 技术对比 ( B) Fig. 2 Comparison between (A) PDMS/plastic molding and (B) stereolithography for the fabrication of polymer-based microfluidics chips27 第 4 期 范一强等: 3D打印微流控芯片技术研宄进展 553 工,常用的光刻胶如 SU84 等。第二步是利用第一步制成的模具倒模,常见的用于微流控芯片的倒模 材料有 PDMS 等。对于具有多层结构的微流控芯片来
12、说,每一层结构的加工都需要重复上面提到的两 步。第三步需要键合另外一层材料对流道进行封闭。对基于 PDMS 材料的微流控芯片,键合前还需要 对 PDMS 表面使用等离子体 41或紫外光 42进行表面改性,随后键合一层玻璃基底封闭微流道。最后 还要加工微流道出入口的开孔,一般是利用专用的打孔机或者激光完成。 相比于上述的传统的微加工方法,微立体光刻法只需一步就可以完成整个微流控芯片的制造过程, 如图 2b 所示。实际加工过程中,三维的微流控芯片结构通过计算机转换为具有特定厚度的截面数据, 然后通过精密控制的紫外光、 LED 或者激光对光敏树脂进行曝光固化,同时通过升降台控制厚度,进而 实现整个
13、3D 微流控芯片的加工。微流控芯片中的微通道、芯片出入口的开孔、微流道的封闭全都在同 一个步骤中实现,显著提高了效率,减少了传统加 工方法中人为因素造成的误差。 图 3 显示了 Shallan 等使用微立体光刻技术制 作的一个浓度梯度产生器 28,芯片加工使用的是 精度为 50 |xm 的微立体光刻打印机 ( Miicraft, Taiwan)。 为了便于观察浓度梯度,两入口处的甲 醇溶液分别被染为红色和蓝色,共通过 5 次的分 离和混合后,产生了沿着主流道垂直方向均匀分 布的浓度梯度。流道的宽度为 1000 |xm, 深度为 500 jwn, 如果采用传统的光刻方法,制作同样具有 五层结构的
14、浓度梯度产生器,需要对其中表面有 微结构的四层分别进行加工,每层都需要重复涂 胶 -对准嘴光 4 中洗过程。而使用微立体光刻技术 可以一次性成型,成本极低,每块芯片的成本只需 要 5 美元,整个加工过程也只需要 210 min。 双光子聚合效应也被称为双光子吸收聚合效应 ( Twophoton absorption, TPA 或 TPP),可以显著提 高微立体光刻的精度。实践证明,吸收单个光子的能量难以引发聚合物单体的聚合反应,而双光子却拥 有足够能量激发聚合反应 43。双光子聚合效应正是利用了这一点,使用激光聚焦引发聚焦点处的材料 发生聚合反应,通过控制聚焦点和激光的扫描路径,完成微立体光刻
15、的过程 M。常见的通过双光子聚 合效应加工微流控芯片所使用的光敏树脂有 SU-8M、 SCR-500M等。 典型的双光子聚合效应微立体光刻系统如图 4 所示 45,双光子的激发源采用 Nd:YAG 绿光激光 器,激光中心波长为 532 mn, 聚焦点的能量为 0. 15 mW, 曝光时间为 1 mS。 激光通过光路开关进入倒置 显微镜后,经过滤光、扩束,最后由一个数值孔径 ( NA)为 1.3 的透镜对光束进行聚焦。聚焦后的激光在 光敏树脂中的三维扫描是通过载着光敏树脂平台的移动实现。载着光敏树脂的平台通过压电效应,可 以实现在 3 个方向上的微距移动,精度很高(步距 1 nm)。 图 5 显
16、示的是使用双光子聚合微立体光刻方法加工的基于 Photomer 3015 光敏树脂的流量计 45。 得益于双光子聚合微立体光刻法较高的精度,此 流量计的长度只有 30 |xm, 宽度只有 15 pm。 此流量计 放置于微通道中,通过观察流量计在微通道中的偏转情况,可以测得最小流量为 1 JJlL/min, 在实际测量 中,微通道中的流量数据可以比照标准得知。 近年来,还出现了基于数字微镜 ( Digital micromirror device, DMD)装置的数字光处理 ( Digital light processing, DLP)3D 打印机,相比于传统的微立体光刻打印机,打印速度和准确
17、性进一步提高。在 3D 打印过程中,激光照射到一个由 MEMS 技术加工而成的微镜阵列上,通过微镜阵列对激光反射的控制 达到选择性曝光光刻胶的目的。 Spivey 等研宄者使用基于 DLP 技术的 3D 打印机加工了用于研宄细胞 衰老的微流控芯片,精度可以达到 4 pm%。目前采用基于 DLP 技术的 3D 打印机加工微流控芯片的报 道还很少,相信未来将是 3D 打印微流控芯片的重要发展方向之一。 图 3 浓度梯度产生器: ( a) 3D 打印的浓度梯度产生器 的细部特写 ( b)通过经过染色的液体来观察浓度梯 度 28 Fig. 3 Gradient generator fabricated
18、 by micro stereolithography. (a) Close-up of one 3D printed unit, (b) Gradient generation using two colored dyes 閲 554 分析化学 第 44 卷 2.2 熔融沉积成型 3D 打印技术在微流控芯片加工 中的应用 溶融沉积成型技术 ( Fused deposition modeling, FDM)最早在 1994 年由 Cmmp 提出 47。到目前为 止,基于 FDM 原理,将加热软化的聚合物材料熔丝 逐层打印的技术是使用最为广泛、商业化程度最高 的 3D 打印技术之一。在各类 3D
19、 打印技术的实际应 用中,大部分低成本的 3D 打印机都是基于此项技 术。在部分文献中,熔融沉积成型技术又被成为熔 丝制造技术 ( Fused filament fabrication, FFF) 48 49。 与其它种类的 3D 打印微流控芯片技术相比,在 材料的选择上, FDM 技术具有广泛的适应性。理论 上,几乎所有的热塑性聚合物材料都可以用于熔融 图 4 双光子微制造系统示意图 45 Fig. 4 Schematic of the two 卞 hoton absorption (2PP) microabrication setup 45 图 5 微流速计在不同流速下的转动 Fig. 5
20、 Optical images about the rotation of the flow meter versus the flow ratesL 沉积成型技术。材料的广泛适应性给 FDM 技术在 3D 打印微流控芯片中的应用带来了很大的优势,使 用中可以根据实验的实际需要(物理 /化学性质、生物兼容性、抗腐蚀等)灵活选择聚合物材料,甚至可 以通过更换熔丝实现由不同种聚合物材料层叠打印而成的微流控芯片。在实际的应用中, FDM 技术经 常使用的聚合物材料有 PC5 、 PP51、 PLAM 53以及工程塑料 ABS54等,根据实际应用的特殊要求,甚 至可以打印糖 55、陶瓷 56等特殊材料
21、。 使用基于 FDM 的 3D 打印技术,需要对构建好 的 3D 模型使用软件逐层解剖,每层的厚度根据打印 机的不同从 . 1 1. mm 不等,然后软件对每层分 别进行运算,规划喷头的合理运动路径。典型的 FDM 的加工过程如图 6 所示,聚合物材料的线材通 过齿轮等机构被送入具有加热装置的金属喷头,聚 合物材料被加热到玻璃转换温度以上,软化了的聚 合物材料熔丝从喷头喷出到底板上降温固化成型。 一般基于 FDM 的 3D 打印设备的熔丝喷头可以同时 在 3 个方向上运动,通过熔丝的层层堆叠形成三维 的结构。为了防止己打印的材料在降温过程中发生 翘曲 57,有的熔融沉积成型打印装置 配备了可以
22、加 热的底板。一些较为先进的熔融沉积成型打印装置 甚至还配备了两个或者多个打印喷头,可以对不同 种类的聚合物材料同时进行打印。 聚合物熔丝 图 6 熔融沉积成型加工技术示意图 Fig. 6 Schematic of the fused deposition modeling (FDM) process 第 4 期 范一强等: 3D打印微流控芯片技术研宄进展 555 Wang 等 58使用熔融沉积成型 3D 打印设备 ( FDM3000),加工了基于 ABS 材料的微流控芯片,如 图 7所示。在微流控芯片的打印过程中,逐层打印的层高为 178 356 jwn, 实际精度为 127 |xm, 作者
23、 指出,使用这种 3D 打印设备和 ABS 材料,可以非常容易加工出宽度和深度为 500 jjum 左右的微流道。 He 等 55将熔融沉积成型 3D 打印机的喷头部 分进行了改造,使之能通过双喷头分别打印加热后 的糖纤维和液态的 PDMS, 其中 PDMS 作为打印 3D 结构时糖纤维的辅助支撑材料。通过这种方法加工 微流控芯片的典型过程如图 8 所示,使用这种方法 制作微流控芯片的过程简单快捷,成本低廉,且加工 出的微流控芯片非常适于在生命科学等领域的应 用。 基于 FDM 的 3D 打印技术在微流控芯片的加工 领域显示了其对加工材料的广泛适应性以及在生命 科学、化学领漏紐關 M, 麵还
24、M- 離 S7 58 图 8熔融沉积成型 3D 打印微流控芯片的过程: ( a)打印基于糖材料的 2D/3D模具; ( b) 将液态 PDMS 倾倒在模具上成型固化; ( c)将糖移除,形成微流道 55 Fig. 8 Fabrication procedures by FDM: (a) Direct 2D or 3D sugar structures are printed, (b) PDMS is poured on the structures and cured, (c) Sugar structures are removed, and microfluidic chips are o
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