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1、芳基口比嘎酰胺类化合物研究进展摘要芳基毗唾类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在农药应用上,芳基毗唾类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性,并且表现出高效、 低毒和结构多样性。芳基毗噪类杀虫剂具有广阔的研究和开发前景。关键词:毗唾类农药;除草剂;杀菌剂Abstract: Pyrazole agrochemicals are important heterocyclic compounds, widely used as herbicides, insecticides/acaricide, fungicides and etc. In this paper, the relat
2、ionship of the structures and activities of pyrazole agrochemicals is analyzed. Many commercial pyrazole agrochemicals are introduced briefly in it.Key words: pyrazole agrochemicals; herbicides; insecticides/ acaricides; fungicides1.1关于农药的简单介绍农药是持久发展的产业,是现代经济发展的重要组成部分。农药作为防治 病虫草害、保护作物的重要手段,在农业生产中起着不
3、可替代的重要作用,在林业 和非农业的各个领域的应用也十分广泛。世界农药经过半个多世纪的持续不懈的 努力与探索已取得了长足的发展,市场日臻成熟。近十多年来,世界农药研究开 发的格局发生了重大变化,引人注目的是大量新型农药正在世界范围内开发,包括 生物源农药和转基因作物,其中为数不少的农药新品种已进人市场。这标志着化 学及生物源农药的发展进入一个新的时代,其特征是低用量、高效及特定的选择 性和环境安全性。20世纪80年代以来,农药工业进入了快速发展时期,许多新型、高效、对 环境友好的农药品种应运而生,其中杂环化合物占据了十分重要的地位。据统计, 近年开发的新农药品种中有80%是含杂环的化合物,尤其
4、含氮杂环化合物,包 括烟碱类似物、毗嗖、毗咤、毗咯、稠杂环及其它杂环类化台物的研究开发,成 绩斐然,其中不但有杀菌剂、除草剂,而且也开发成功很多超高效的杀虫剂。近 年来更是星火燎原,方兴未艾,为面临品种结构调整与更新换代要求的农药工业 注人盎然生机。在世界农药的专利中,大约有90%是杂环化合物,其中很多是37 R1=H R2=cF3 R3=H 38 R1=H R2=CF3 R3=CF3瑞士先正达公司报道的化合物39质量浓度400 mg/L对灰翅夜蛾、烟芽夜蛾、 小菜蛾有大于80%的防效。20X X年日本住友化学利用生物电子等排理论将氯 虫酰胺的邻氨基苯甲酰胺的苯环部分替换为此咤,合成了化合物4
5、0,该化合物 质量浓度0.2 mg/L对小菜蛾的防效大于80%oeMeM20义义年瑞士先正达公司将氯虫酰胺中邻氨基苯甲酰胺部分的甲胺基替换 为特殊结构的胺,合成的化合物41在剂量为12.5 mg/L下对小菜蛾和棉蜘的防 效为80%以上。次年又报道了化合物42、43,将邻氨基苯甲酰胺部分的苯环替 换为苯并五元杂环,其中化合物42质量浓度400 mg/L对灰翅夜蛾、烟芽夜蛾、 小菜蛾、黄瓜叶甲、桃蜘的防效在80%以上,化合物43质量浓度400 mg/L对海 灰翅夜蛾的防效在80%以上。41421.5毗唆酰胺类杀虫剂杂环是当前农药结构的主体。在近10余年开发的农药中,具杂环结构的占 70%左右,而含
6、氮杂环农药又约占杂环农药的70%o在新开发农药中,杂环化合物 甚至高达80%以上。同时,在含氮杂环农药内,哦噗类结构又占重要地位,特别是毗 嘤酰胺结构,更是当今新农药设计的关注点。毗理酰胺类化合物通常具有很好的杀虫和杀螭活性,具有杀菌活性的多为 4-酰胺基毗噪和5-酰胺基毗理。4-酰胺基噬睫类化合物代表性的品种有日本住友化学公司开发的 Furamtpy*i,对水稻纹枯病菌有极佳的防效,已于1997年上市。作用机制是 通过抑制真菌线粒体中琥珀酸的氧化作用,从而避免立枯丝核菌菌丝体分离,而 对真菌线粒体还原型烟酰胺腺喋吟二核昔酸(NADH)的氧化作用无影响。其对担 子菌纲的大多数病菌具有优良的活性
7、,对丝核菌属、伏革菌属引起的植物病害, 如水稻纹枯病、白绢病等有特效。化合物用量为4560g/hm2就能很好地防除上 述病菌。以此化合物为模板,合成了一系列4-酰胺基毗嘤类化合物,均具有良 好的活性。网参考文献1王能武.21世纪农药发展J.化学世界,1999 ,36(增刊):1-42刘常林.含毗咤杂环农药的开发研究值得重视J.精细与专用化学品,1999,28 (8): 15-16.3柏再苏,王大翔.杂环,基因工程和二H一世纪的农药J.农药,1998, 37(6): 2-6.4姚建仁,郑永权,董丰收.理性认识农药J.农药管理,20XX, 266:4-5.5徐尚成,精细与专用化学品J,现代农药,2
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16、1,3,4-二噗类化合物的合成及生 物活性J.高等学校化学学报,2000,学(10): 1520-152328KatsunoriT,HiroyukiA9MasaoY,etal.PreParationof4-benzoyl-3-hydroxy-Pyrazoled eri vati vesashebricidesP JP11236376,1999,08.29KenjiH,TakamasaF.AyrlPyuricacidP.JP 62116541,1987,05.30崔新仪,储晓刚,王大宁.氟虫晴及其代谢物的研究进展J.农药,20xx, 47(2): 87-89.31钟天润.关于停止销售和使用高毒农
17、药替代品中含氟虫月青成分品种的说明 J.中国植保导刊,20xx, 29(9): 28.32 LAHM G P, MYERS B J, SELBY T P, et al . Insecticidal Anthranilamides: WO, 20xx()70671P. 20xx-()9-27.33刘长令.20xx年登记注册的新农药品种J.农药,20xx,47:211-213.34 CLARK D A, LAHM G P. Quinazoline(di) Ones for Invertebrate Pest Control: WO, 20xx062226P. 20xx-07-31.35张一宾,张择
18、,伍贤英.世界农药新进展(三)M.北京:化学工业出版社,20X X ,5(5):23-26.超高效的农药,比如新的超高效除草剂,每公顷的用药量可以低到5-10克, 比目前常用农药低100倍,因此农药的不良副作用至少也要减小100倍,甚至达 到免除有害副作用的程度即。其重要的原因是杂环化合物农药具有“高效、低毒、 安全”的特点。其中含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱(如喋吟、喀咤 等)结构,对靶标具有高度的专一性,具有较强的生物活性,并具有极好的环境 相容性,是许多药物(包括农药和医药)的有效活性结构。在农用领域,许多农用 杀菌剂(如多菌灵、粉锈宁等)结构中均含有杂环结构,特别是在最新开发的
19、内吸 型农用杀菌剂中,含氮杂环类化合物占有很大的比重。世界农药市场从20世纪40年代形成,发展至今已有50多年的历史,其间经过 40 50年代的发展初期和60 70年代的高速发展期,到了 80年代市场规模和 格局逐渐定型,销售额的增长趋缓,市场趋于饱和。90年代,世界农药销售额在250 一 260亿美元之间徘徊,1994年起有所回升,到1997年达到创历史记录的300亿 美元。考虑到物价及通货膨胀等因素,实际增长幅度并不大。此后则一路下滑,停 步不前。预计今后5年中,世界农药市场的年增长率仍将小于1% o转基因耐 除草剂作物和抗虫作物上市后,经过几年的发展,上升势头也明显趋缓。农药在非作物方面
20、的应用也十分广泛,包括林业、家用、园艺、高尔夫球场、 工业防霉杀虫、毛织品防霉防蛀、水生藻类防治、城市及铁路杂草、家畜体外寄 生虫以及鼠害防治等,其市场需求量以每年4%5%的速度增长。1998年,全球非 作物用农药销售额为105亿美元,其中占主导地位的是杀虫剂(约50%)和非选择 性除草剂。在世界农药发展过程中,主要的三大类农药(杀虫剂、杀菌剂和除草剂)的发展 速度有所不同,其市场份额比例的变化反映了现代农业发展对各类农药需求的总 体变化60年代初,杀菌剂占农药总销售额的40%,此后逐步走低到20 %左右并 趋于稳定)70年代初,杀虫剂跃居第一位,占农药总销售额的37%,目前已低于 30% o
21、除草剂的发展起步较晚,1960年仅占市场总销售额的20%,此后发展较快, 到80年代跃居首位,目前占45%以上,成为后起之秀。近年来这种市场份额比 例一直相对稳定。2000年世界农药(农用)市场311 .8亿美元,各类农药占总销售 额的比例分别为:除草剂47.1%,杀虫剂28 .9% ,杀菌剂18 %,其它6%。与1998 年各类农药占总销售额的比例基本一致。据估计,2000年非农用农药市场在115亿美元上下,这样全球农药市场应为426亿美元左右。照此推算,杀虫剂占整 个农药市场的份额在35%左右,而除草剂大约占42%o生物农药近年来,化学合成杀虫剂的研究遇到了极大的困难,随着世界人口的增加以
22、及 人类可持续发展意识的不断增强,人们对粮食与环境之叫协调发展的需求日益凸 显。上世纪六七十年代,我国杀虫剂以有机氯为主,由于其具有高毒害高残留等特 点,某些高毒品种被禁用,有机氯类杀虫剂的发展也进入低谷。随后,高效低残留有 机磷类、氨基甲酸酯类等在环境中易降解代谢的杀虫剂迅猛发展,但由于其对大 多数哺乳动物有较高的急性毒性,其发展也逐步缓慢并开始受到限制。全球杀虫 剂产业在这样的景下,高效低毒低残留的天然产物杀虫剂,如拟除虫菊酯类、烟碱 类等杀虫剂,以及具存高选择性和安全性的生长调节剂逐步取代高毒的有机磷杀 虫剂,成为杀虫剂市场的主体,生物杀虫剂以及利用生物工程技术杀虫的手段也日 益受到人们
23、的青睐。生物农药是指能杀死害物或抑制害物种群生长的生物来源物质。生物农药按 用途可被分为3大主要类别,即生物除草剂生物杀菌剂和生物杀虫剂。生物除草 剂和生物杀菌剂在一些害物的管理方面有着重要的作用,而到目前为止生物杀虫 剂是生物农药家族的最重要成员。一般,生物农药按其来源分类。这和以下农药 的分类方式非常相似彳散生物农药按微生物即病毒、线虫和细菌分类,抗生素农药 按微生物的发酵分类即阿维菌素和多杀菌素,来源于昆虫的信息素农药即性信息 素、激素和天然提取物即从菊花提取的除虫菊素,从被囊动物提取的杀虫化合物。 在1995年,美国环保局引入了一种新类别的生物农药叫转基因植物农药(PIP)o 转基因植
24、物农药是植物产生的杀虫物质,基因是植物产生此种物质的必要条件。 例如,科学家把特定的杀虫蛋白基因克隆到植物的基因中,当害虫取食植物时,植 物产生的杀虫蛋白能控制害虫的危害。美国对杀虫蛋白和基因进行管理,而对植 物本身不进行管理。自1995年3月以来,EPA己登记了 32个转基因植物农药,这 些植物都能杀灭危害作物的害虫。生物农药的销售值因生物农药定义的不同而不同,预计其范围在2.20 一 50.00亿美元。如自1995年以来,转基因植物农药己成为生物农药家族的成员之 -O随着分子生物学的日趋成熟和完善,预计一在未来几年开发出更优秀的PIPo对于最初的生物农药,其中发酵产物仍然是合成化学农药新的
25、母体或新化 学骨架最好的来源之一。一般,新的活性分子具有新的作用机制,这些物质在病 虫害综合管理中很受欢迎。生物杀虫剂约为生物农药市场份额的93%,其中发酵 产物约占80%。因此,拓宽一些重要发酵产物的杀虫谱,具有很好的科研和商业价 值。在生物农药市场营销方面,要着眼于利润更高的某些利基市场,如宠物的害虫 防治。此外,在当今社会生物农药还有许多很好的发展机遇,特别是在全球有机 农业大力发展中的应用。网杀虫剂的发展1935年,Smith网等人发现了吩睡嗪(phenothiazine)具有杀虫作用,这是世界 上第一种人工合成杀虫剂。其实早在1885年人们就合成了吩睡嗪,当时是用作 润滑油的抗氧化剂
26、。1874年,齐德勒(O. Zeidler)合成出2,2-双(4-氯苯基)-1,1,1- 三氯乙烷(DDT), 1936年,瑞士化学家缪勒助(P. Muller, 1899-1965)发现 DDT具有杀虫作用。1942年帝国化学公司发现六氯环己烷中四个氯在丫位的异 构体(666)具有最强杀虫活性。这是两种应用最广范的有机氯杀虫剂此后,人 们以这两种化合物为母体衍生出一系列的有机氯农药,具有高效,残效期长的特 点但高残留,不易代谢缺点,严重污染环境口”,现已基本退出市场。1942年, Hall21 和 Dvornikofff报道了四乙基焦磷酸酯(Tetraethyl pyrophosphate)
27、的具有 杀虫活性,这是首批出现的有机磷杀虫剂之一。由于有机磷具有药效高、易降解、产生抗药性慢等优点,使之成20世纪50 年代以后主要杀虫剂类别,在我国应用较多的有甲胺磷、氧化乐果、敌敌畏、敌 百虫等。但很多种杀虫剂都有很大的副作用,1970年以来,许多国家对副作用 较大的杀虫剂陆续采取了禁用、限用的措施。科研工作者对新型杀虫剂的研究更 加注重健康、环保。1976年,英国学者埃利奥特(M. Elliott) 口4研制成功第一 个光稳定拟除虫菊酯氯菊酯(permethrin)。此后,许多用于大田作物和家庭的拟除虫菊酯杀虫剂相继诞生。但拟除虫菊酯杀虫剂的抗药性问题和残留问题开始 制约这类杀虫剂的进一
28、步发展。1985年左右“习德国拜耳公司合成出一个低毒、 高效、广谱、选择性好的烟碱类杀虫剂邛比虫咻。此类化合物的研究成为近年来 的热点。氟虫睛(Fipronil,图1),是1989年法国的罗纳普朗克农业化学公 司的米歇尔等人开发的新型芳基毗唾类杀虫剂”叫它具有低毒、高效、低残留等特点,特别是它独特的杀虫机制使之成为一大热门。ClcLci10/-/-phenothiazineClcIyL/CiciyciCl(1s,4s)-1,2,3,4,5,6-hexachlorocyclohexane1 -chloro-4-(2,2,2-trichloro-1 -phenylethyl)benzeneOIPH
29、O - O- OIPHO3-phenoxyphenyl 3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2- dimethylcyclopropanecarboxylatetetraethyl diphosphate(E)-A/-(1-(4-chlorobenzyl)imidazolidin-2- ylidene)nitramide1.2 口比嗖类杀虫剂20世纪80年代以来,农药产业进入了蓬勃发展时期,产生了许多新型、高 效、对环境友好的农药品种,其中,而毗嘎类衍生物占据了重要位置,并日益引 起人们的广泛关注。在此喋环上,有四个取代位点,随着毗噗环上取代位点和取 代基的不同,产生了不同的生物活
30、性。从目前市面上的毗嗖类农药来看,其应用 范围很广泛,已涉足除草、杀虫、杀螭、杀菌和植物生长调节等多个领域“刀。由于此噗类化合物结构多样、高效、低毒和作用机制独特,因而具有非常广 阔的开发和研究前景。芳(杂)环基毗嗖类衍生物分为1-芳基毗口坐、3-芳基毗嗖和 5-芳基叱噗。其中有杀菌活性的多为1-芳基毗fJ坐、3-芳基毗嘤类,而5-芳基 口比理类报道的较少。早在1950年,美国Rubbe公司就开发了结构式如(1)的绿叶 宁(R=2.4-di-。)、安种宁(R=4-C1)、茂叶宁(R=H),它们均为保护性杀菌剂,可抑 制植物中真菌抱子萌发网。它们是第一类被开发的含毗哇基杀菌剂品种。近年 来,1-
31、芳基毗喋是新农药研究的热点,不断有文献报道。1993年日本科学家报道化合物在40mg/L时对甜菜褐斑菌的抑制率达100%叫 化合物在 250mg/L时对稻瘟病菌的抑制率达85%20;化合物(4)在200mg/L时能抑制真菌、 细菌】;化合物(5)在200mg/L时对甜菜生尾抱的抑制率为90%【22。通常这类 化合物具有以下结构特点:毗建环1-位的芳环通常被卤素取代,瞰噪环4-位 常是碉、亚碉、氟基等吸电子基团或氢,5-位为氨基、烷基、烷氧基或氢。3- 芳基此睫类化合物和5-芳基此噗类化合物主要以除草为主,部分具有杀菌活性。 如化合物(6)在200mg/L时对苹果黑星病菌的防效为90%12引;化
32、合物(7)具有较强 的抗菌活性31。由于杂环与苯环的相似性和本身具有很好的生物活性,用杂环 取代苯环合成的3,5-位芳香基吐建也得到了很好生物活性的化合物。如用睡吩取 代苯得到的化合物(8)在lg/L时对水稻瘟病和甘蓝霜霉病的防效为75%。5。化合 物有较强的抗菌活性26;化合物(10)当R=F时,在50mg/L时对棉花立枯病菌的防效为82%; R=Me时,在500mg/L时对黄瓜灰霉菌的防效为76%2, fipronil(如图1 一 8)杀虫剂,属于苯基毗哩类杀虫剂。将fiprnoil加入蔗糖溶液中 供成虫食用,或是在人工接种前后将药液喷洒在寄住植物上,其显示出对蛇虫、叶 蝉、飞虱、鳗翅目幼
33、虫等一系列害虫的杀伤活性,但对农作物均未产生药害28。6由英国的罗纳普朗克公司于1987年在英国的ONGAR实验室发现的ClClci h2n图 1-8 FipronilCNS7/vaniliPrdo(如图1 9)是罗纳普朗克公司正在深入开发的新农药,可作为棉 花、果树和蔬菜的叶面广谱杀虫杀瞒剂12支图 1-9 vaniliprod的结构图 1-9 vaniliprod的结构氟虫睛(fipronil)Q又名锐劲特,是法国罗纳-普朗克公司(现拜耳公司)于1987 年开发,并于1993年商品化的新型叱噗类杀虫剂。通过阻碍丫氨基丁酸(GABA) 调控的氯化物传递而破坏中枢神经系统内的中枢传导,与现有杀
34、虫剂无交互抗 性,对蛆虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等重要害虫有很高的活性。 氟虫月青产品在我国已经销售多年,但是由于氟虫睛对甲壳类水生生物和蜜蜂具有 高风险,而且在水和土壤中降解慢,在水稻等水田作物中已被禁止使用。据我 国的相关规定,氟虫月青从20XX年10月1日起,除卫生用、部分旱田种子包衣 剂外,在我国境内停止销售和使用其他含氟虫月青成分的农药制剂在氟虫月青 基础上,各大农药公司又发现了多个高效的氟虫般类似物,其中正在开发的品种 如下。法国安万特公司(现拜耳公司)开发的乙虫晴(ethiprole)、vaniliprole、乙酰 虫月青(acetoprole)。ethipAfe日
35、本农药公司开发的pyrafl uprole pyriprole,大连瑞泽农药股份有限公司开 发的丁烯氟虫月青。Fpyrirlepyrafluprole丁烯氟虫月青氯虫酰胺(chlorantraniliprole)作用于鱼尼丁受体,即主要是诱导昆虫鱼尼丁受 体的活化,促使内源库的钙离子释放,进而导致昆虫死亡。在很低剂量下仍具 有相当好的杀虫活性,如对小菜蛾的LC50值为0.01 mg/L32,且广谱、高效、 低毒、与环境友好,是防治鳞翅目害虫的有效杀虫剂,于20XX年在菲律宾获 准登记并销售。在该类杀虫剂的后期研究中,通过改变苯环上的各种极性基团, 发现了具有内吸活性的鼠虫酰胺(cyantraniliprole),与氯虫酰胺相比,适用作物更广泛,可有效防治鳞翅目,半翅目和鞘翅目害虫网。在氯虫酰胺的基础上,美国杜邦公司对邻氨基苯甲酰胺部分进行结构修饰, 于20义义年报道了化合物3235,这些化合物质量浓度50 mg/L对小菜蛾、草地 黏虫、烟草夜蛾、甜菜夜蛾具有80%以上的防效34。德国拜耳公司将氯虫酰胺的口比唾3-位进行替换得到了化合物3638,化合物 36质量浓度30 mg/L对桃场有100%的防效,化合物37质量浓度20 mg/L对小 菜蛾、棉铃虫的防效在80%以上,化合物38处理剂量100 g/hm2能完全防治草 地夜蛾。36 Rl=cl R2=cl R3=H
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